编者按：曲妥珠单抗辅助治疗显著改善了人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的预后；然而治疗启动的时机是否影响生存结局，仍需进一步研究。近期，一项研究旨在评估术后启动以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗的时间对HER2阳性乳腺癌患者生存期的影响。结果表明，相较于早期启动，延迟启动辅助治疗（即术后≥42天）与较差的生存结局显著相关[1]。这项研究强调了术后及时启动以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗对于优化HER2阳性乳腺癌患者长期生存的重要性。
研究背景
目前，15%~20%的乳腺癌患者存在HER2过表达和/或扩增。HER2靶向治疗方案的出现，改善了这类患者预后：首个人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗加入HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗方案后，改变了治疗格局。多项临床试验证明，曲妥珠单抗联合各种化疗方案对此类患者有效；无论是曲妥珠单抗与化疗同时给药、在初始疗程后给药，还是曲妥珠单抗在化疗完成后给药，均能观察到疗效获益[2-5]。
目前已开展大量研究以确定曲妥珠单抗辅助治疗的最佳疗程；然而，关于术后及时启动曲妥珠单抗治疗的预后意义，目前仍知之甚少。一些回顾性研究分析了延迟辅助治疗开始时间对乳腺癌患者的临床影响。其中一些研究发现，辅助治疗的启动极度延迟会对患者生存产生负面影响[6-8]，而延迟时间较短则未发现这种影响[9-11]。此外，一项回顾性研究发现对于HER2阳性亚组，如果在术后≥61天才开始辅助治疗，其总生存（OS）显著更差[12]。另一项研究分析了从确诊HER2阳性乳腺癌到开始曲妥珠单抗辅助治疗的差异，结果表明确诊后6个月内开始曲妥珠单抗治疗的患者生存结局更佳[13]。研究人员发现，这些研究中最新的研究数据截至2012年，中位随访时间为3.4年[1]。
尽管不同研究存在异质性，但这些初步结果提示，在辅助治疗中延迟启动曲妥珠单抗治疗可能产生负面影响[1]。此外，过去十年来的HER2阳性辅助治疗方案发生了显著变化，需要在当前背景下分析这种影响并进行有意义的随访。因此，本研究旨在探讨及时启动辅助曲妥珠单抗治疗对未接受过新辅助治疗的HER2阳性患者的影响。
研究方法
这是一项来自爱尔兰的单中心回顾性研究，分析了手术治疗后接受曲妥珠单抗辅助治疗且未接受过新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者。患者根据术后至曲妥珠单抗辅助治疗时间（TTAT），分为TTAT≤42天或TTAT>42天两组。TTAT定义为HER2阳性浸润性乳腺癌初次手术至开始曲妥珠单抗辅助治疗的时间间隔。关键终点包括总生存（OS）、无病生存（DFS）和无远处转移生存（DMFS），通过Kaplan-Meier和Cox回归分析进行评估。
研究结果
研究筛选了数据库的3135名患者，纳入符合标准的227名患者进行分析。从最初诊断乳腺癌到开始使用曲妥珠单抗的中位时间为49天。根据TTAT将研究人群分为两组；80名患者（35.24%）为≤42天亚组，147名患者（64.76%）为>42天亚组。组间的年龄（P=0.9）、肿瘤大小（P=0.96）、T分期（P=0.6）、N分期（P=0.12）、激素受体状态（P=0.27）或肿瘤分级（P=0.7）方面没有统计学上显著差异。组间的手术类型（P=0.16）或辅助治疗方案（P=0.33）方面也没有显著差异。
△研究流程
▽基线特征
中位随访时间为5.2年，在总体研究人群（n=227）中，观察到33例（14.5%）复发，26例（11.5%）死亡。单因素Cox回归分析显示，N3期（HR 4.09；P=0.007）、T3期（HR 11.05；P=0.028）和激素受体阴性（HR 2.69；P=0.012）患者的死亡风险显著较高。N3期患者（HR 3.01；P=0.019）、激素受体阴性患者（HR 2.4；P=0.012）和接受TCH类辅助方案治疗的患者（HR 3.95；P=0.047）的复发风险也显著较高。
多因素Cox回归分析显示，N3期（HR 3.32；P=0.026）、T3期（HR 12.09；P=0.031）及激素受体阴性（HR 2.34；P=0.034）患者的死亡风险显著较高。然而，激素受体阴性（HR 2.12；P=0.036）是多因素回归分析中唯一与复发显著相关的变量。
与≤42天组相比，>42天组患者的复发风险（HR 2.23；P=0.050）和死亡风险（HR 2.59；P=0.043）显著升高。OS、DFS和DMFS的Kaplan-Meier曲线在对数秩检验的分析中均观察到显著差异（分别为P=0.036、P=0.045和P=0.048）。多元Cox回归分析显示，OS（HR 4.48；P=0.004）和DFS（HR 2.52；P=0.027）均存在显著差异。
△TTAT≤42天与TTAT>42天的总生存分析
△TTAT≤42天与TTAT>42天的无病生存分析
△TTAT≤42天与TTAT>42天的无远处转移生存分析
研究结论
总而言之，本研究表明延迟HER2阳性乳腺癌患者辅助曲妥珠单抗治疗的开始时间，会对生存结局产生负面影响。即使延迟时间超过42天（这在现实临床实践中很常见），也会出现这种负面影响。这项研究结果为当前的临床实践指南增添了可信度，尤其是对于HER2阳性乳腺癌患者。因此，临床医生应尽可能避免推迟治疗。这些发现以及既往研究的类似结果强调了在临床可行的情况下，避免延迟辅助曲妥珠单抗治疗的重要性，以优化患者的长期预后。
参考文献
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材料编码:CN-20251209-00003。
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