多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于浆细胞的血液系统恶性肿瘤，目前仍无法被治愈，肿瘤性的浆细胞可分泌单克隆免疫球蛋白，它被作为监测疾病状态及活动性的标记物，而血清蛋白电泳（SPEP）则是单克隆免疫球蛋白定量（MCPs）的金标准实验方法之一。其中，IgG MCPs最常见在血清蛋白电泳（SPEP）的γ部分迁移，而IgA MCPs则在30~40% MM患者中SPEP的β部分迁移，但由于存在转铁蛋白和补体蛋白等生理蛋白的共同迁移，β迁移可能导致MCP定量的不可靠性，故在20~30% IgA同型的MM患者中，MCP的电泳迁移可能会限制其在多发性骨髓瘤疾病评估中的应用。

 

值得关注的是，IgA MCPs可通过定量免疫浊度法和免疫浊度法进行监测，这是因为单克隆IgA常可支配正常的多克隆IgA蛋白的背景。国际骨髓瘤工作组（IMWG）指出，MM的治疗反应标准主要基于SPEP测量的MCP变化来进行评估，这在临床治疗和研究中广泛被接受和认可，但由于上述提到的SPEP测量MCP的局限性，IMWG进一步表明，在IgA型的MM患者中， IgA定量（qIgA）监测是疾病评估的首选方法，然而这一建议仅是基于专家的意见，它在评估MM患者治疗反应及预后方面的临床价值尚未得到充分的研究。

 

 

本研究旨在比较SPEP测量MCP以及qIgA两种方法在IgA型MM患者中疾病治疗反应评估中的价值，并以期制定和验证qIgA的反应标准。

 

 

该研究对2004年1月1日~2019年6月19日期间在美国梅奥诊所接受治疗的IgA型MM患者进行了回顾性评估，共入组了516例新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，获取其确诊后6个月内的血清中MCPs以及qIgA。若IgA型MM患者在治疗研究开始后6个月内出现复发且qIgA高于正常值上限（ULN，≥0.365 g/dL），则纳入复发/难治性患者（RRMM-CT）的验证队列中。通过从电子病历中手动提取的方式获取MM患的基线数据、疾病治疗反应和进展方面的数据。采用Wilcoxon秩和检验或卡方检验进行「SPEP测量MCP」与「qIgA」之间的比较；采用Pearson相关检验来评估SPEP测量MCP与qIgA水平之间的相关性；Cohen‘skappa统计量用于评估MCP和qIgA反应标准之间的一致性。

 

 

该研究最终有286例患者进入新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)队列， 另有205例患者则进入复发/难治多发性骨髓瘤临床验证队列(RRMM-CT)。NDMM队列的中位随访时间为46个月， 而RRMM-CT队列的中位随访时间为31.5个月。

 

 

通过研究发现：①在进行治疗后，MCP及qIgA的水平几乎同时开始下降，而MCP下降至最低点的速度较之于qIgA更快，分别为84天及145天。当MCP降至最低点时，qIgA的平均水平为0.3g/dL，并且仍有119例患者的qIgA水平高于正常值上限（ULN≥0.365 g/dL），见下图A。②根据IMWG标准（即MCP），患者被认定为达到部分缓解（PR）和非常好的部分缓解（VGPR）的中位时间要明显短于根据qIgA标准，中位时间分别为32天vs 58天（达到PR）、58天vs 69天（达到VGPR），分别详见下图B和C。

 

 

 

 

该研究中，NDMM患者的中位无进展生存（PFS）为29.6个月，值得指出的是: ①较之于IMWG标准（即MCP）而言，qIgA标准对于不同缓解程度（MRor less/PR/VGPR/CR）NDMM患者的PFS分层更具有区分度， 尤其是VGPR和PR之间（详见下图A和B）， 这意味着qIgA可以对NDMM患者更好的分层。②经过单一变量分析显示， 无论是基于IMWG标准（即MCP）或qIgA标准，达到VGPR以上治疗反应均是NDMM患者减少进展的有利因素；但是调整各种其他因素（例如年龄、ISS分期、MCP水平及MCP电泳迁移等）后发现，qIgA标准仍可很好地预测达CR/VGPR的NDMM患者将具有更好的PFS（HR=0.59， 95%CI：0.40~0.86，P=0.006），而IMWG标准（即MCP）则无法有效对此进行预测（HR 0.80，95% CI：0.52~1.23，P=0.309）。

 

 

 

该研究中RRMM患者的中位PFS为12.9个月，与上述类似，我们同样可发现，qIgA标准对于不同缓解程度(MRor less/PR/VGPR/CR)RRMM患者的PFS预测具有更好的区分度，尤其是VGPR和PR之间（详见下图C和D），也意味着qIgA可以对RRMM患者更好的分层和生存预测。

 

 

 

 

在根据IMWG标准（即MCP）判定为疾病进展的209例NDMM患者中，MCP的平均值为0.7g/dL，qIgA的平均值为1g/dL。其研究结果发现，在209例疾病进展的NDMM患者中却有78例患者经过血清蛋白电泳（SPEP）未发现单克隆免疫球蛋白（MCP），其中21例为新发的有症状性骨骼病变，另57例为轻链型骨髓瘤进展。而值得注意的是，在该发生进展的78例NDMM患者中，有41例患者的qIgA明显升高超过正常值上限（ULN），在21例症状性骨骼病变或浆细胞瘤的患者中14例患者的qIgA高于ULN。

 

为了进一步评估qIgA标准较之于IMWG标准（即MCP）能否可更早期地发现患者的疾病进展， 研究中将qIgA绝对值升高超过0.25g/dL或0.5g/dL分别称之为“qIgA250”和“qIgA500”。在209例疾病进展的NDMM患者中，105例符合IMWG标准（即MCP）和qIgA250所定义的疾病进展；此外还有89例符合IMWG标准（即MCP）和qIgA500所定义的疾病进展。IMWG标准（即MCP）和qIgA250所定义的疾病进展。然后，采用时间-事件分析（time-to-event analysis）发现: ①无论是qIgA250还是qIgA500均较之于IMWG标准（即MCP）能更早期地发现疾病进展（Progression），分别为21 vs 28.6个月（IgA250 vs IMWG标准，P=0.02）、22.1 vs 26.8个月（qIgA500 vs IMWG标准，P=0.06），详见下图A和B， 这意味着qIgA标准较之于IMWG标准（即MCP）发现疾病进展的敏感性更佳。②在总生存（OS）方面， IMWG标准（即MCP）判定为疾病进展的NDMM患者，其中位OS均劣于qIgA250和qIgA500判定者，分别为33.3个月（IMWG标准）vs 49.8个月（qIgA250） vs 52.8个月（qIgA500）， 这表明qIgA标准有利于早期发现疾病进展，早期治疗进而延长患者OS。

 

 

 

在158例发生疾病进展的RRMM患者中，疾病进展时MCP平均值为1.4g/dL， qIgA平均值为1.6g/dL， 但其中有32例患者的MCP增值＜0.5 g/dL，而这些患者的qIgA平均值为0.6g/dL，已经高于qIgA的正常上限，根据qIgA标准可判定为疾病进展，这也意味着qIgA标准在发现RRMM患者疾病进展方面敏感性优于IMWG标准（即MCP）。

 

同样，采用时间-事件分析（time-to-event analysis）发现: ①qIgA250均较之于IMWG标准（即MCP）均能更早期地发现RRMM患者的疾病进展（Progression），分别为13.1 vs 17.1个月（IgA250 vs IMWG标准，P=0.224）、而qIgA500与IMWG标准在预测RRMM患者疾病进展方面并无差异，详见下图C和D。②在总生存（OS）方面，IMWG标准（即MCP）判定为疾病进展的RRMM患者，其中位OS均劣于qIgA250和qIgA500判定者， 分别为45.9个月（MWG标准） vs 64.1个月（qIgA250） vs 63.0个月（qIgA500），这表明qIgA标准能更早期发现RRMM疾病进展，有利于延长患者OS。

 

 

 

在本研究中， 我们发现血清蛋白电泳（SPEP）对MCP的不准确定量直接影响了其对于IgA型MM患者的临床治疗反应的评估准确性。研究表明，与qIgA水平相比较，MCP水平的人为降低可能会夸大了反应， 即使MCP水平无法检测到，仍然有30%MM患者的qIgA水平也会升高， 这表明患者存在活动性疾病。此外， IMWG标准（即MCP）判定为疾病进展时， SPEP未检测到MCP的患者中，有高达50%患者的qIgA水平高于ULN。在本研究的NDMM和RRMM-CT队列中， 60%的新症状性骨病的患者未检测到MCP， 但其qIgA水平高于ULN， 这些发现突出了仅依赖于血清蛋白电泳（SPEP）检测单克隆免疫球蛋白（MCP）具有诸多缺点，并强调了使用qIgA水平监测MM患者疾病状态和治疗反应的重要性。qIgA的连续使用也可以更早地发现疾病，这反过来可能导致早期干预和改善IgA型MM患者的预后。

 

 

长期以来，采用血清蛋白电泳（SPEP）进行单克隆免疫球蛋白定量（MCPs）一直是多发性骨髓瘤（MM）肿瘤负荷评估和疗效判断的金标准。但在临床实践中，这一方法在M蛋白为IgA等一些特殊亚型的MM中常常不能准确反映肿瘤负荷，也影响到对这部分患者的评估。

 

该研究以286例新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）和205例复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）为研究对象，对两种M蛋白定量的方法进行了比较，发现在无进展生存（PFS）预估中的比较。结果显示，IgA定量较MCPs能够更准确反映M蛋白的含量，更好地预测患者疾病的进展。这一结果将为在临床工作中采用IgA定量对IgA-MM进行肿瘤负荷评估和疗效判断提供有力的循证医学证据。尽管该研究为回顾性研究，采用的指标看似简单，但解决了临床实际工作中的问题，值得广大中国同行在临床科研工作中借鉴。其实，在M蛋白含量过高或过低时以及M蛋白为IgD和单纯轻链型MM中，MCPs方法也存在类似的缺陷。如何克服这些缺陷，有待于我们大家一起努力。

 

值得指出的是，临床上大约20%的IgA-MM会出现轻链逃逸。此事IgA含量往往增高不明显或不增高，而血清游离轻链会明显升高。把两种定量方法结合是否能够更好地反映肿瘤负荷并预测复发值得进一步研究。

 

 

 

侯健 教授

 

上海交通大学医学院附属仁济医院血液科

 

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

 

中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长

 

中国抗癌协会血液病转化专委会常委

 

中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会副主委

 

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

 

中国康复医学会血液病康复专委会候任主委

 

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

 

CSCO中国抗白血病联盟副主委

 

中国病理生理学会实验血液学分会常委

 

中国免疫学会血液免疫分会常委

 

上海医学会第10届血液学分会主委

 

上海免疫学会血液免疫专委会主委