PACIFIC研究为局部晚期不可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了新的治疗选择，结束了这部分患者长达20年标准治疗后无后续维持治疗的尴尬局面。PACIFIC研究纳入了突变阳性的患者，但是亚组分析显示这部分患者并不能获益。近期，《欧洲癌症杂志》发表了一项多中心回顾性研究发现，携带驱动突变的患者，是否应该接受免疫维持治疗可能还需要考虑突变类型。
前言
PACIFIC研究为局部晚期不可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了新的治疗选择，结束了这部分患者长达20年标准治疗后无后续维持治疗的尴尬局面。PACIFIC研究纳入了突变阳性的患者，但是亚组分析显示这部分患者并不能获益。近期，《欧洲癌症杂志》发表了一项多中心回顾性研究发现，携带驱动突变的患者，是否应该接受免疫维持治疗可能还需要考虑突变类型。
01 研究背景
同步放化疗是局部晚期不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗，PACIFIC研究发现，在此基础上进一步联合durvalumab维持治疗，可以给患者带来生存获益。两组中位PFS分别为17.2个月和5.6个月，中位OS分别为47.5个月和29.1个月。在这项研究中，携带驱动基因突变的患者允许纳入研究，但近期研究发现，在晚期NSCLC患者中，携带驱动基因突变的患者接受免疫治疗获益有限且伴随着较明显的不良反应，但这部分数据在局晚期患者中相对缺乏。因此，该研究评估了durvalumab作为局部晚期NSCLC患者巩固治疗的疗效及安全性。
02 研究方法
这项多中心研究纳入26家中心的局部晚期NSCLC患者，患者数据来自于2015年4月至2020年10月间，临床治疗、扩展用药、同情用药及临床试验，最末次随访日期为2021年3月31日。驱动基因突变包括EGFR、ALK/ROS1融合、BRAF及KRAS突变。回顾性收集患者临床病理特点、诊疗及预后等信息。
03 研究结果
共计323例不可切除的局部晚期NSCLC患者接受筛查，其中186例患者接受驱动基因突变检测，43例患者携带驱动基因突变，8例携带EGFR突变，4例携带ALK融合，5例携带BRAF突变，26例携带KRAS突变，未发现携带ROS1融合的患者。全组患者中位随访时间18.5个月，中位PFS为17.5个月，中位OS为47.0个月。ORR和DCR分别为45%和86%。具体到突变类型而言，携带KRAS突变的患者获益最为明显，中位PFS未达到，而携带EGFR及ALK融合的患者PFS更短，中位PFS分别为7.8个月和8.1个月。携带驱动基因突变的患者，中位PFS和PD-L1的表达水平不相关，但是，与患者吸烟状态有关。吸烟患者和不吸烟患者的中位PFS分别为19.2个月和5.8个月，P=0.001。
不同突变类型患者的疗效数据
就安全性而言，共计出现193例免疫相关的不良反应事件，免疫相关性肺炎为最常见的不良反应(21%)，其中，3度及以上免疫相关性肺炎发生率为6%。1例患者出现5级治疗相关不良反应。但总体来说，驱动基因突变与患者任何级别免疫相关不良反应发生率无相关性，突变阳性和阴性患者总，发生率分别为63%和52%，P=0.11。
04 研究结论
对于III期不可切除的晚期NSCLC患者，durvalumab维持治疗未能给携带EGFR以及ALK融合的患者带来获益，但携带KRAS突变的患者可以获益。
小结及思考
在PACIFIC研究出现之前，同步放化疗是不可手术的局部晚期NSCLC患者的标准治疗，标准治疗结束后，患者只能被动等待，疾病复发后再采取进一步治疗措施。PACIFIC研究发现，在同步放化疗后给予不超过1年的PD-L1抑制剂——durvalumab的维持，可以改善患者预后，由此颠覆了这一领域几十年的治疗现状。研究的PFS及OS数据均登顶《新英格兰医学杂志》并每年进行一次更新。在进行4年OS数据公布的同时，PACIFIC研究也公布了基于驱动基因突变的亚组分析。携带驱动基因突变的患者，两组中位PFS的HR值为0.94，OS的HR值为0.97。
PACIFIC研究中，基于EGFR突变状态的亚组分析
随后，又有两个真实世界中的研究数据发现，对于携带可靶向治疗的突变类型患者而言，接受durvalumab的维持治疗似乎并不能给患者带来获益。两项研究均发表于JTO杂志。
第一项研究中，携带/不携带EGFR或HER2突变的患者接受durvalumab维持治疗，其中位PFS分别为7.5个月和未达到，P=0.04，突变组患者接受durvalumab维持治疗后，7.5个月的PFS和PACIFIC研究中对照组患者的数据几乎相似。而另外一项多中心研究则分析了对于携带EGFR敏感突变的患者，在同步放化疗后单纯观察(A组)、给予durvalumab维持治疗(B组)和给予EGFR-TKI维持治疗(C组)的数据，三组的中位PFS分别为6.9个月、10.3个月和26.1个月，其中，A组和B组相比，差异无统计学意义(P=0.993)。
携带驱动突变患者的PFS
因此，无论是从PACIFIC研究的亚组分析数据来看还是基于真实世界中的研究数据，对于携带驱动基因突变的局部晚期NSCLC患者，同步放化疗后给予durvalumab的维持治疗似乎并不是明智的治疗选择。
既然免疫治疗不可行，靶向治疗效果如何呢？来自我国学者的一项小型随机对照研究发现，同步放化疗和同步靶放疗患者的中位PFS分别为24.5个月和9.0个月(HR=0.10)，其中位PFS的水平已经超过PACIFIC研究，目前OS尚不成熟。而去年，JTO杂志发表了日本学者进行的一项小样本单臂研究。结果发现，对于不可手术的局部晚期且携带EGFR敏感突变的NSCLC患者，给予同步靶放疗(吉非替尼联合标准剂量放疗)可较历史数据显著改善患者预后，27例患者的中位PFS为18.6个月，2年PFS率为29.6%，中位OS达到61.1个月，已经超过PACIFIC研究中位48个月左右的OS数据。目前，多项旨在探索局部晚期且不可手术的患者，靶向治疗地位的研究正在进行中。
同步靶放疗的数据
从现有数据来看，局部晚期且不可手术的NSCLC患者在接受同步放化疗后进一步接受durvalumab维持治疗可以给患者带来PFS和OS的双重获益，但是，需要特别注意的是：对于PD-L1＜1%的人群及携带驱动突变的患者，从现有的数据来看并未给患者带来获益或获益不显著(携带KRAS突变的患者除外)，因此这部分患者使用durvalumab维持治疗应当更加谨慎。
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