2021年12月17日，“第三届泌尿生殖系肿瘤新天地论坛”在京举行。本次会议由CUA主委、中山大学孙逸仙纪念医院黄健教授，CUA候任主委、解放军总医院张旭院士，CUDA会长、中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授担任大会主席。来自全国各地的泌尿专家齐聚线上、线下，分享了前列腺癌内分泌治疗的最新进展，在循证和经验的交流中碰撞出临床思维的火花。

 

 

会议伊始，大会主席黄健教授、张旭院士、邢念增教授分别做开场致辞。三位专家均表示，前列腺癌是全球最常见的男性恶性肿瘤之一，而中国等亚洲国家的前列腺癌发病率和死亡率不容乐观，初诊中晚期比例偏高。如何提供高效、安全、可及的创新治疗，是提高中国前列腺癌患者生存率的重要议题。

 

 

 

 

 

近年来，新型内分泌治疗为CRPC患者提供了新的治疗选择，尤其是第二代AR抑制剂积累了丰富的循证医学证据，3期PREVAIL、Asian PREVAIL研究和PROSPER研究均证实，恩扎卢胺用于治疗mCRPC和nmCRPC，可相较于单独ADT显著延长患者PFS和OS。基于此，恩扎卢胺成为EAU、AUA、NCCN等国际指南推荐的mCRPC和nmCRPC治疗方案，中国CUA和CSCO、中国香港HKUA/HKSUO、新加坡SCAN、日本JUA、亚太APCCC等亚洲地区的指南共识也一致推荐恩扎卢胺等新型内分泌治疗。

 

 

Δ恩扎卢胺各阶段临床研究数据充分

 

会议上，专家们全面梳理和讨论了新型内分泌治疗的研究进展，以期寻找到mCRPC、nmCRPC等不同阶段前列腺癌治疗的优化方案。中国初级卫生保健基金会胡宁宁副秘书长还向线上、线下的同道总结了安可坦患者援助项目。

 

 

恩扎卢胺、阿比特龙等新型内分泌治疗进入mCRPC临床实践后，在真实世界中已经积累了丰富的数据。北京大学第一医院何志嵩教授总结了亚洲mCRPC人群新型内分泌治疗的生存获益和安全性。一项利用中国台湾NHIRD数据的真实世界研究显示，恩扎卢胺相比阿比特龙的OS获益更佳（总死亡率：40.55% vs 53.7%，P=0.0004），且新发合并症无明显差异；一项来自我国香港7个肿瘤中心的真实世界数据则显示，恩扎卢胺用于一线治疗的生存获益更好（1、2、3/4线OS：18.6、15.8、7.4个月），而后线治疗的不良事件发生率比一线治疗更高；日本神户大学和滨松大学的研究人员总结了280例化疗前使用恩扎卢胺或阿比特龙一线治疗的数据显示，恩扎卢胺组的PSA缓解率更高（70.7% v s53.1%）、中位PSA-PFS更长（11.6 vs 9.0个月）、2年OS率更高（85.1% vs 76.5%）。

 

 

Δ日本神户大学和滨松大学的真实世界研究

 

上述真实世界研究印证了临床试验中新型内分泌治疗用于mCRPC的显著疗效。尽管还没有新型内分泌治疗之间的头对头研究，但作为证据等级最高的荟萃分析已经给出了一些答案。中山大学孙逸仙纪念医院的林天歆教授在“新型内分泌一线治疗的关键决策”演讲中分享到，国内Wang X等发表的一项含14个队列的荟萃分析显示，恩扎卢胺治疗mCRPC的PSA获益优于阿比特龙（OR 0.47，95%CI：0.27~0.77）；美国Evans CP等对已有临床试验进行系统综述和网络荟萃分析发现，恩扎卢胺用于化疗前/轻微症状mCRPC患者，可相较于阿比特龙方案降低41%的放射学进展或死亡风险（HR 0.59，95%CI：0.48~0.72）；Moreira RB等发表的荟萃分析则评价了恩扎卢胺和阿比特龙的不良事件风险，结果显示恩扎卢胺以临床常见且可控的疲劳（任何级别疲劳RR 1.29），而阿比特龙与心血管事件风险增加相关（任何级别和≥3级心血管事件的RR分别为1.28和1.76）。

 

 

ΔEvans CP等人发表的系统综述和网络荟萃分析

 

会议上，专家们还结合临床案例进行了热烈的讨论。中国人民解放军总医院马鑫教授、北京大学第一医院张争教授、北京大学第三医院刘承教授结合恩扎卢胺治疗CRPC的临床案例进行讨论。专家们表示，从临床试验到真实世界研究、系统回顾和荟萃分析均证实，恩扎卢胺用于mCRPC一线治疗可使患者获得高效、持久的疾病控制和生存获益，一些间接比较也证实了恩扎卢胺治疗的生存优势。此外，专家们还表示，由于恩扎卢胺不像阿比特龙那样需要联合糖皮质激素，在治疗安全性方面也更有优势，国内外的真实世界研究以及临床的实践经验显示，恩扎卢胺用药患者中有不少为存在高血压、糖尿病、心力衰竭等慢性病，其疗效和安全性却仍然表现良好。

 

 

基于PROSPER、SPARTAN、ARAMIS研究，恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺等第二代AR抑制剂已经成为nmCRPC患者的治疗选择。北京医院的刘明教授表示，这三项关键试验均取得了生存获益的阳性结果，但不同试验的患者基线差异很大，试验结果不宜横向对比。例如，PROSPER研究的风险人群入组比例更高，中位PSADT更短（3.8 vs 4.4 vs 4.4个月），结果仍显示恩扎卢胺可显著降低71%的进展风险（HR 0.29，P＜0.001）和27%的死亡风险（HR 0.73，P＝0.0011）。

 

目前还没有头对头比较的研究，但已有一些基于临床研究数据的间接比较。2021年ASCO-GU报道的一项网络荟萃分析，比较了PROSPER、SPARTAN、ARAMIS和STRIVE等关键研究的数据显示，恩扎卢胺相较于比卡鲁胺、达罗他胺有显著的MFS和TTPP延长，但三种新型AR抑制剂的OS没有显著差异。

 

 

 

Δ2021年ASCO-GU报道的网络荟萃分析

 

此外，当前三种新型AR抑制剂也可以进行排兵布阵。例如，在nmCRPC阶段使用恩扎卢胺治疗发生进展的mCRPC患者，换用另一种新型AR抑制剂应该是可行的。2021年ESMO报道的一项研究纳入了90例在恩扎卢胺/阿比特龙进展后的mCRPC患者，结果显示达罗他胺可较安慰剂显著延长患者rPFS（5.5 vs 4.5个月，HR0.54，P=0.017），相关的3期研究已在计划中。

 

在安全性方面，惊厥是临床医生对新型AR抑制剂比较关注的特殊不良事件之一。刘明教授介绍到，三种新型AR抑制剂的临床前数据总体相似，而且恩扎卢胺在使用剂量更高、暴露时间更长的情况下，脑血比仍低于阿帕他胺。恩扎卢胺和阿帕他胺的说明书及关键3期试验中的惊厥发生率非常接近，恩扎卢胺的4期UPWARD研究也显示，恩扎卢胺应用并没有增加惊厥发生率的趋势。

 

对于不同新型AR抑制剂的不良事件谱，PROSPER研究中恩扎卢胺以疲劳、高血压等常见AE为主，临床管理难度不大；SPARTAN研究中阿帕他胺组有较高频率的皮疹、甲状腺功能减退。阿帕他胺化学结构中的2-氰基吡啶基团可能与血浆蛋白中的谷胱甘肽发生反应形成半抗原，触发免疫反应而导致皮疹。日本的研究提示，阿帕他胺导致的皮疹在日本人群中更多见，所有级别AE和3级AE率分别高达51.5%和14.7%，是引起停药、退出治疗的重要原因；2020年日本曾发布阿帕他胺中毒性表皮坏死松懈风险的警示。

 

 

Δ三种新型AR抑制剂关键3期试验的常见不良事件

 

在讨论环节中，多数专家认为新型AR抑制剂将进一步改变国内nmCRPC的治疗格局。在目前可及的三种方案中，尚无法获得直接比较的证据，三种方案均可改善nmCRPC患者的总生存，但不同方案的不良事件谱有所差异，临床医生需根据患者情况进行个体化决策；此外，也有专家认为恩扎卢胺每日口服一次，对是否伴餐没有要求，简便的服药方式有助于提高治疗的依从性；而且恩扎卢胺恩扎卢胺在说明书中无配伍禁忌，真实世界中也经常将其用于有共病的患者人群。

 

下半场的会议中，在北京大学第一医院周利群教授和四川大学华西医院魏强教授主持下，北京大学肿瘤医院张宁教授报告了“晚期前列腺癌药物治疗的现状与未来”，复旦大学附属肿瘤医院戴波教授总结了“2021ASCO/EAU中前列腺癌的方向与启发”，上海交通大学医学院附属仁济医院董柏君教授则介绍了“精准治疗背景下新型内分泌治疗药物的价值分析”。三位专家的精彩演讲，不仅呈现了当前晚期前列腺癌治疗中亟待满足的临床需求，也展示了在基因检测、分子生物学水平上进一步探讨更加精准的新型内分泌治疗药物。陆军军医大学西南医院陈志文教授、中国医学科学院北京协和医院严维刚教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院王志华教授也在讨论环节中分享了新型内分泌治疗药物在前列腺癌治疗中的潜力与展望。

 

 

会议最后，魏强教授对与会专家表示感谢，并为此次会议对CRPC新型内分泌治疗的研究进展和实践经验进行了全面梳理，使我们看到了不同治疗方案的证据积累程度。恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺等新型AR抑制剂的研发时间相近，但覆盖领域有一定差异。总体上，恩扎卢胺积累的证据最丰富，涵盖了mHSPC到nmCRPC、mCRPC不同阶段，从临床前、各期临床试验、荟萃分析到真实世界研究，都有大量的数据支撑，为指导临床的优化选择提供了详实的循证医学证据。目前，前列腺癌新型内分泌治疗方案已经进入国家医保目录，将进一步提高治疗的可及性，改善中国前列腺癌患者的生存预后，助力实现“健康中国2030”的伟大蓝图。

 

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