根据2023年欧洲肺癌大会（European lung cancer congress，ELCC）上发表的III期POSEIDON试验（NCT03164616）的事后探索结果，在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与单独化疗相比，4个周期的化疗加度伐利尤单抗（Durvalumab）联合或不联合Tremelimumab-actl（曲美木单抗）作为一线治疗与肿瘤缓解的改善或持续相关，并且两组的毒性相似。
根据2023年欧洲肺癌大会（European lung cancer congress，ELCC）上发表的III期POSEIDON试验（NCT03164616）的事后探索结果[1]，在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与单独化疗相比，4个周期的化疗加度伐利尤单抗（Durvalumab）联合或不联合Tremelimumab-actl（曲美木单抗）作为一线治疗与肿瘤缓解的改善或持续相关，并且两组的毒性相似。
POSEIDON是一项全球性、随机、开放标签、多中心研究。患者纳入标准为EGFR和ALK野生型IV期NSCLC；ECOG体能状态为0或1；既往未针对转移性NSCLC接受过治疗；以及用于循环肿瘤DNA分析的肿瘤活检和基线血浆样本。根据研究设计，1，013例患者按1∶1∶1的比例被随机分配接受①4个周期Tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗，在第16周给予第5剂Tremelimumab，然后每4周接受1次度伐利尤单抗维持治疗，直到进展；②度伐利尤单抗+化疗，然后每4周1次度伐利尤单抗维持治疗，直到进展；③最多6个周期的单独化疗。每四周一次培美曲塞维持治疗为可选。
POSEIDON试验设计
之前发表的POSEIDON试验的主要结果表明，联合Tremelimumab、度伐利尤单抗和化疗vs单独化疗在EGFR和ALK野生型转移性NSCLC患者中的无进展生存（风险比<hr/>=0.72；95%CI:0.60-0.86；P=0.0003）和总生存（HR=0.77；95%CI:0.65-0.92；P=0.0030）有统计学显著改善。与单独化疗相比，两种联合方案的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）也有所改善。这些数据是该治疗方案在美国、日本和欧盟获得批准的基础。[2]2023 ELCC报道了POSEIDON研究中2周期和4周期化疗后的结果，分析了化疗周期数和转移性NSCLC缓解模式的关系。
研究发现
560例患者在第2周期化疗后达到疾病稳定（SD），其中22.9%（128例；95%CI:19.4%-26.6%）患者在第4个周期化疗后改善为部分缓解（PR）。按治疗组进行分组，三药组、双药组和单独化疗组分别有26.1%（95%CI:19.9%-33.2%）、23.5%（95%CI:17.5%-30.4%）和19.4%（95%CI:14.2%-25.6%）的患者（n=47）在第2周期后SD第4周期后PR。三个治疗组患者的中位靶病灶大小在第4周期时（-18.00；-16.10；-14.95）较第2周期（-11.15；-12.20；-10.60）时相对于基线缩小的幅度更大。
化疗后的应答情况
在第2化疗周期治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者中（n=252），89.7%（n=226;95%CI:85.2%-93.1%）在第4周期后维持缓解。按组区分：三药组、双药组和单独化疗组分别有90.6%（95%CI:82.9%-95.6%）、92.6%（95%CI:85.3%-97.0%）和83.9%（95%CI:72.3%-92.0%）的患者的肿瘤缓解从第2个周期维持至第4个周期。同样，相比基线，三组患者的中位靶病灶大小在第4个周期时（-48.95；-47.10；-45.45）较第2周期（-37.80；-38.35；-36.50）有较大幅度的减小。
接受的化疗周期数：在目前的分析中，度伐利尤单抗加用或不加用Tremelimumab“似乎没有减少患者接受的化疗周期的数量，”Reinmuth说。在三药组中，78.5%（259例）的患者接受了至少4个周期的化疗，而双药组和单纯化疗组接受≥4周期化疗的患者分别占81.7%（273例）和74.2%（247例）。在维持治疗中，培美曲塞的使用率分别为75.3%（149/198）、80.3%（159/198）和64.2%（131/204）。
患者接受的化疗周期
ORR：与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗（联合或不联合Tremelimumab）也在总体人群中改善了ORR，无论其组织学类型如何，尽管ORR获益“在非鳞状NSCLC比在鳞状NSCLC患者中更明显”。总体而言，Tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗的ORR为38.8%，度伐利尤单抗+化疗组的ORR为41.5%，单独化疗组为24.4%。在非鳞状NSCLC人群中，ORR分别为45.5%、44.3%和23.7%。在鳞状NSCLC人群中，ORR分别为27.4%、37.3%和25.6%。
三个治疗组的ORR
中位DOR：在总体人群中，三药组、双药组和单独化疗组的中位DOR分别为9.5个月（95%CI:7.2-不可评估[NE]）、7.0个月（95%CI:5.7-9.9）和5.1个月（95%CI:4.4-6.0），表明基于免疫治疗的方案具有优效性。在非鳞状NSCLC人群中，中位DOR分别为16.4个月（95%CI:9.3-NE）、10.6个月（95%CI:6.6-NE）和6.0个月（95%CI:4.4-8.7）。在鳞状NSCLC人群中，中位DOR分别为5.6个月（95%CI:4.3-7.2）、5.5个月（95%CI:4.9-6.7）和4.8个月（95%CI:3.7-5.2）。
12个月DOR：在总体人群中，三药组、双药组和单独化疗组1年时仍有缓解的患者百分比分别为49.7%（95%CI:40.4%-58.4%）、38.9%（95%CI:30.1%-47.6%）和21.4%（95%CI:12.7%-31.6%）。在非鳞状NSCLC人群中，分别有58.6%（95%CI:47.5%-68.2%）、48.7%（95%CI:37.1%-59.3%）和34.4%（95%CI:20.8%-48.4%）的患者在12个月时仍有应答。在鳞状NSCLC人群中，1年时仍有应答的患者比例分别为23.3%（95%CI:9.9%-40.0%）、20.3%（95%CI:9.7%-33.6%）和0%。
STK11、KEAP1和KRAS突变人群：值得注意的是，携带STK11、KEAP1和KRAS突变的患者接受三联组治疗后，从第2周期后SD改善至第4周期后PR的患者分别占29.4%（n=5/17）、36.4%（n=4/11）和41.9%（n=13/31）。然而，本试验的样本量小且置信区间重叠，因此研究者无法得出明确结论。在度伐利尤单抗+化疗组中，携带STK11、KEAP1和KRAS突变人群从第2周期后SD到第4周期后PR的转变率分别为15.4%（n=2/13）、28.6%（n=4/14）和27.3%（n=9/33）；而单纯化疗组分别为12.5%（2/16）、0%（0/5）和7.7%（2/26）。
STK11、KEAP1和KRAS突变患者
安全性：三个治疗组中每个治疗周期中3/4级不良反应（AE）和严重AE的发生率相似。Reinmuth说，这些AE事件“与化疗有很大关系”，包括贫血、白细胞减少、恶心、血小板减少和呕吐。
“这些探索性的数据支持使用4个化疗周期，联合有限疗程的Tremelimumab和度伐利尤单抗直至进展，以优化转移性NSCLC患者的治疗反应和肿瘤缩小，包括一些更难治疗的亚组，添加两个周期的化疗没有明显的毒性作用，并且度伐利尤单抗加用或不加用Tremelimumab都没有降低实施计划的4个周期化疗的可能性。”主要研究作者、德国慕尼黑高廷Asklepios肺病诊所胸部肿瘤科Niels Reinmuth在2023 ELCC的数据报告中说。
参考文献
1.Reinmuth N，Cho BC，Luft A，et al.Patterns of response in metastatic NSCLC after 2 and 4 cycles of chemotherapy，aloNE or with durvalumab+-Tremelimumab，in the phase 3 POSEIDON study.Presented at:2023 European Lung Cancer Congress;March 29-April 1，2023;Copenhagen，Denmark.12MO.
2.FDA approves Tremelimumab in combination with durvalumab and platinum-based chemotherapy for metastatic non-small cell lung cancer.NEws release.FDA.November 10，2022.Accessed March 31，2023.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs
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