ELCC 2023丨国际学者Dr. Wakelee点评APPLE和CheckMate-816试验结果
2023年欧洲肺癌大会（ELCC）正在童话王国丹麦的首都哥本哈根举行。本次会议的第1项口头报告是对奥希替尼一线治疗（A组）vs吉非替尼序贯奥希替尼治疗（B/C组）进行了探索性分析的II期APPLE研究（摘要号1O）。CheckMate-816试验也更新了3年随访数据，结果显示新辅助免疫联合化疗产生了长期无事件生存（EFS）获益，而且EFS与患者接受的手术类型、手术切除程度/完整性无关。在《肿瘤瞭望》访谈中，斯坦福大学医学中心Heather Wakelee点评了APPLE和CheckMate-816等试验结果，并对（新）辅助免疫治疗的临床应用分享了见解。
编者按：2023年欧洲肺癌大会（ELCC）正在童话王国丹麦的首都哥本哈根举行。本次会议的第1项口头报告是对奥希替尼一线治疗（A组）vs吉非替尼序贯奥希替尼治疗（B/C组）进行了探索性分析的II期APPLE研究（摘要号1O）。CheckMate-816试验也更新了3年随访数据，结果显示新辅助免疫联合化疗产生了长期无事件生存（EFS）获益，而且EFS与患者接受的手术类型、手术切除程度/完整性无关。在《肿瘤瞭望》访谈中，斯坦福大学医学中心Heather Wakelee点评了APPLE和CheckMate-816等试验结果，并对（新）辅助免疫治疗的临床应用分享了见解。
01
在2023 ELCC发布了多项重要的肺癌研究数据，你对哪些结果最感兴趣？
Dr.Wakelee：多项研究在2023 ELCC会议上更新了数据。会议第一天的Proffered Paper 1专场介绍了APPLE试验结果，该试验比较了奥希替尼一线治疗和吉非替尼一线治疗序贯奥希替尼。APPLE试验结果表明，总生存（OS）在两组之间并没有太大的差异，这项结果很有意义。APPLE试验确实表明，采取奥希替尼一线治疗显著降低了脑转移的发生率，所以研究结果在奥希替尼一线治疗组更有利。但在世界上很多地区，一线奥希替尼治疗并不是经济的治疗措施，鉴于APPLE试验显示OS数据在一线奥希替尼组和吉非替尼序贯奥希替尼组并没有太大不同，这支持对于奥希替尼一线治疗不可行的患者，可考虑更有成本效益（cost-effective）的起始治疗策略，但这也会导致更高的脑转移风险。
2023 ELCC第二天的口头报告专场（Proffered Paper 2）也发布了一些重要试验的长期数据，比如CheckMate-816试验的3年随访数据更新。CheckMate-816试验旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗用于可切除NSCLC患者的疗效和安全性。新辅助免疫联合化疗组的EFS数据看起来很有前景，在随访3年时，两组间有约40%的差异（纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的中位EFS为未达到和21.1个月，HR=0.68）。我认为，这对患者来说非常重要。
这两项研究是我最关注的内容。还有一些试验不如预期，没有得出阳性结果。旨在评估脂质体伊立替康vs.拓扑替康用于一线铂类药物治疗中或治疗后进展的小细胞肺癌患者的RESILIENT试验第二部分显示，脂质体伊立替康的客观缓解率（ORR）远高于拓扑替康，但真正有意义的结局（如无进展生存期和总生存期）没有任何显著差异。
02
对于可切除早期NSCLC的围手术期治疗，新辅助化疗+免疫治疗vs辅助化疗+免疫治疗，如何进行选择？
Dr.Wakelee：在早期肺癌患者中进行化疗联合免疫治疗是目前最热门的话题之一，已经有多项试验报道了研究结果，还有更多的试验将在短期内公布结果。迄今为止，根据现有的数据，新辅助免疫联合化疗试验CheckMate-816、两项辅助免疫治疗试验KEYNOTE-091和IMpower010的结果均为阳性。观察这三项试验的无病生存或无事件生存等结果，这些结果实际上是相对相似的，但存在一些微妙的差异。微妙差异之处包括获益患者的疾病分期，各试验正在观察预测性生物标志物。
在临床实践中，当我们接诊一位早期NSCLC患者时，如果疾病分期是I/II期，我们仍然倾向于直接手术，然后根据手术结果给予辅助治疗。但是对于III期患者，我们知道病人需要全身治疗，可能也需要免疫治疗。我们会倾向于给予新辅助治疗。但重要的是，患者也要接受EGFR突变、ALK易位、其他突变以及PD-L1水平的检测。所有这些检测结果都会影响患者获益的概率。
根据新闻稿，在不久的将来，多项着眼于肺癌围手术期治疗的试验将发布研究结果，一些试验探索了新辅助治疗+辅助治疗，这可能会成为一种新标准。但现在我们可以根据疾病分期和PD-L1表达为患者选择治疗方式：对于I期和II期患者，我更倾向于给予辅助治疗，希望未来有办法鉴别哪些患者实际上不需要辅助治疗；对于III期患者，我倾向于选择新辅助治疗。但对于以上治疗选择，应联合外科医生和放射肿瘤科医师进行多学科讨论。
03
ICI联合化疗在早期NSCLC新辅助和辅助治疗中的应用仍有很多未解答的问题。您如何看待新辅助/辅助免疫治疗的利弊？
Dr.Wakelee：2023 ELCC会议在会议第二天设置了一场很棒的教育专场，其中包括一场辩论，辩论主题为“Lights and shadows for the neoadjuvant ICI strategy（新辅助免疫检查点抑制剂治疗的光与影）”。这是一个非常热门的话题。
对于早期肺癌的免疫治疗，我们该做些什么？现有的所有新辅助和辅助免疫治疗策略各有利弊。对于基于免疫检查点抑制剂的治疗策略，在两种情况下（新辅助免疫治疗+化疗或辅助化疗后的免疫治疗），添加免疫治疗均显著改善了无事件生存（或类似研究终点），但还不知道总生存（OS）获益的情况，但OS在所有新辅助/辅助免疫+化疗的试验中均呈阳性趋势）。根据我们所掌握的数据，还是有一些微妙的差异。在其中两项试验中，III期NSCLC患者的获益更多，而在其中一项试验中，III期患者与获益多少的相关性并不大。在其中两项试验中，PD-L1水平影响治疗应答，而在另一项试验中，PD-L1水平不影响应答。但在所有试验中，添加免疫治疗都有诱发免疫相关不良事件（irAEs）的风险。
因此，我个人认为应根据患者获益的概率，考虑到患者的疾病分期和PD-L1表达水平以及是否有驱动基因突变，并权衡可能发生的免疫相关的不良事件，为个体患者选择最佳的治疗策略。
04
免疫检查点抑制剂可诱发一系列免疫相关不良事件（irAE）。请分享您对免疫介导的不良反应的管理经验。
Dr.Wakelee：免疫相关不良事件可影响任何器官系统。皮肤的irAEs是最常见的免疫不良反应，但内分泌毒性也非常常见，几乎每个器官都可能受到影响。所以医疗团队对irAEs需要用心，多学科团队很重要。我任职的医疗机构组建了免疫相关不良事件肿瘤专家委员会，在此我们可以讨论更复杂的病例；同时还有一个更熟悉irAEs的亚专科医生网络，作为一名肿瘤内科医生，当我遇到一位患者出现严重内分泌毒性时，我可以打电话寻求内分泌科医生迅速给我建议，让患者的内分泌irAEs尽快得到治疗，皮肤毒性的处理也是如此。我们有一个专家小组非常关注免疫治疗过程中可能发生的心脏并发症，还有聚焦肺部并发症的肺科医生小组。所以我强烈建议那些给患者进行免疫检查点抑制剂治疗的医生从认识的亚专科医生那里寻找帮助。当然，类固醇也是有效的irAEs管理工具，通常作为免疫治疗相关并发症管理的第一步。
京公网安备 11010502033352号