II期Lung-MAP子研究S1800A（NCT03971474）将帕博利珠单抗与VEGFR单克隆抗体雷莫芦单抗联用，用于治疗既往接受过治疗的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，研究结果已经在2022 ASCO年会上公布（摘要号9004）。研究者Karen L.Reckamp，MD，MS在国际媒体采访中讨论了S1800A和确证性III期Pragmatica-Lung试验的意义。
II期Lung-MAP子研究S1800A（NCT03971474）将帕博利珠单抗与VEGFR单克隆抗体雷莫芦单抗联用，用于治疗既往接受过治疗的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，研究结果已经在2022 ASCO年会上公布（摘要号9004）。研究者Karen L.Reckamp，MD，MS在国际媒体采访中讨论了S1800A和确证性III期Pragmatica-Lung试验的意义。
Karen L.Reckamp，MD，MS
洛杉矶Cedars-Sinai医学中心的医学教授和肿瘤内科主任
II期Lung-MAP子研究S1800A显示，在转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）中，帕博利珠单抗和雷莫芦单抗联合治疗似乎优于标准二线治疗[1]，该研究的意义是什么？具体而言，免疫检查点抑制剂（ICI）与靶向血管生成的单克隆抗体的非细胞毒性联合治疗方案有何作用？
Reckamp：S1800A是一项达到主要终点的随机II期试验，结果表明与标准治疗（包括多西他赛/雷莫芦单抗、多西他赛、吉西他滨和培美曲塞）相比，帕博利珠单抗/雷莫芦单抗联合治疗改善了总生存（OS）。尽管无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）均无改善，但在各亚组中均观察到OS获益。
这些结果表明，这种联合用药方案可能会改变肿瘤微环境，从而克服一些正在发挥作用的耐药机制。目前尚不清楚这是否为靶向血管生成的单克隆抗体所特有，但在既往免疫检查点抑制（ICI）获得性耐药的患者中，我们尚未观察到靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有类似结局。其原因可能与肺癌患者接受ICI和TKI治疗后的毒性或肿瘤中免疫调节有关。
您认为S1800A研究的成功是由于ICI和血管生成抑制剂之间可能存在的独特协同作用，还是由于在疾病进展后延长ICI治疗带来的潜在获益？还是两个原因都有？
Reckamp：S1800A研究结果提示，我们在这一人群中观察到ICI和VEGFR抗体抑制（雷莫芦单抗）的协同作用。我们从近期发布的一线III期试验的结果可以看到，这些试验在ICI治疗疾病进展后给予ICI联合VEGFR抑制，VEGFR抑制使用的是TKI或其他疗法，未能改善患者的生存。因此对于大多数患者而言，疾病进展后继续使用ICI可能不够。
请详述确证性Pragmatica-Lung试验的研究设计和目标，尤其是简化数据输入、减少数据点、研究者和临床研究协调员的工作量方面。
Reckamp：S2302 Pragmatica-Lung是一项被称为实用性设计（Pragmatic Designs）的试验。具体而言，设计实用性试验的目的是让决策者了解一项干预措施的获益、负担和风险的相对平衡。这种试验提出问题：“这种干预措施在通常情况下有效吗？”
在随机II期S1800A研究的基础上，我们的目标是非常具体地回答帕博利珠单抗+雷莫芦单抗能否改善OS的问题。Pragmatica-Lung是一项注册、随机、III期试验，主要研究目标是比较既往接受过铂类化疗和免疫治疗的4期或复发性NSCLC患者的总生存期，这些患者被随机分配接受帕博利珠单抗+雷莫芦单抗治疗或标准治疗。唯一的次要研究终点是总结各治疗组中由治疗医师确定的严重和意外的高级别（≥3级）治疗相关不良事件。通过关注这两个研究终点，我们可以尽量减少入组标准，并显著减少数据收集和研究监测的负担。Pragmatica-Lung设计的目标包括使研究者能够按照常规临床实践中的方法治疗患者，减少入组患者的障碍，并最大限度地减少数据收集的负担。
联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗的研究提示，靶向血管生成的单克隆抗体在老年晚期mNSCLC患者（特别是≥75岁）中的作用减弱或缺乏获益。在II期S1800A试验中有任何迹象吗？
Reckamp：我们尚未按年龄对S1800A试验的数据进行正式分析，但雷莫鲁单抗+帕博利珠单抗组以及标准治疗组的受试者的年龄上限均超过80岁。两组受试者均使用雷莫芦单抗，但年龄超过75岁的受试者人数较少。考虑到非细胞毒性联合方案（雷莫鲁单抗+帕博利珠单抗）的≥3级毒性减少，我目前对这一人群没有担心。
Pragmatica-Lung试验纳入了美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分2的患者，这是一些研究者担心的问题。从历史上看，PS 2晚期NSCLC患者的情况远比PS 0~1患者差，并且尚无针对PS 2患者开展的研究使得药物获得批准。此外，S1800 RP2试验仅限于PS 0~1的mNSCLC患者。这是FDA强制要求的吗？
Reckamp：在设计Pragmatica-Lung试验时，我们继续挑战“舒适区”的极限，因为本试验旨在改变治疗范式，并具有包容性，关注患者在实际临床实践中的治疗方式，有意识地加入ECOG PS 2的受试者。本试验的样本量和随机化旨在平衡两组，并收紧置信区间，以获得稳健的结果。
参考文献
1.Reckamp KL，Redman MW，Dragnev KH，et al.Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A[published correction appears in J Clin Oncol.2022 Sep 1;40(25):3002].J Clin Oncol.2022;40(21):2295-2306.doi:10.1200/JCO.22.00912
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