据统计，约有11%的肺腺癌病例中存在KRAS G12C突变。KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib的上市已经推动了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的向前发展，但UPMC希尔曼癌症中心Timothy Burns表示，将KRAS G12C抑制剂与其他抑制KRAS活性的药物相结合可以使这些KRAS G12C抑制剂更加有效。
据统计，约有11%的肺腺癌病例中存在KRAS G12C突变。KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib的上市已经推动了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的向前发展，但UPMC希尔曼癌症中心Timothy Burns表示，将KRAS G12C抑制剂与其他抑制KRAS活性的药物相结合可以使这些KRAS G12C抑制剂更加有效。
Timothy Burns，MD，PhD
UPMC希尔曼癌症中心(UPMC Hillman Cancer Center)医学副教授、
研究项目副主任以及血液肿瘤学部门内科的血液/肿瘤专科项目副主任
联合治疗如何扩大KRAS G12C突变NSCLC的治疗领域？
KRAS是最早发现的致癌驱动因子之一，我们对它已经研究了几十年，相关靶向药物研发正在进行中。其中KRAS G12C亚型的占比约40%，已有两种药物获得美国FDA批准。这些药物在KRAS处于非活性状态时起作用。当KRAS发生突变时，它主要以与GTP结合的活性形态存在。多年来，我们一直认为KRAS始终保持着活跃的形态。然而，在少数情况下，KRAS会在非活性形态和活性形态之间循环。已获批准的两种药物Sotorasib(基于1/2期CodeBreaK 100研究[NCT03600883])和Adagasib(基于KRYSTAL-1)均结合至KRAS G12C并将其锁定在非活性状态。
KRAS G12C抑制剂的应答率不及预期
KRAS G12C抑制剂的缓解率不及我们对靶向治疗的预期。二线及以上患者的缓解率在37%至40%之间，疾病控制率为80%。这仍然是一个高缓解率。但对于靶向治疗，我们通常期望缓解率为60%~70%。事实上，这些药物与KRAS的非活性形态结合可能是缓解率停滞不前的原因。
正处于临床试验阶段的其他药物可能更有活性。然而，为了推动KRAS靶向治疗，研究人员开始评估与KRAS G12C抑制剂的联合方案，以试图克服耐药性，并使KRAS G12C抑制剂在前线治疗中更好地发挥作用。通常情况下，添加第二种药物来抑制KRAS通路上游，迫使KRAS变成活性形式，可将KRAS转换成非活性的药物将使第一个药物与KRAS结合并发挥更好的作用。
KRAS G12C抑制剂具有良好的缓解率，无进展生存（PFS）约为7个月，总生存期（OS）约为12个月。然而，我们需要让这些药物发挥更好的作用。其他抑制剂正在临床试验中。这些药物的副作用可能包括胃肠道不良事件和肝脏异常。
首个获批的KRAS G12C抑制剂Sotorasib的III期CodeBreaK 200试验数据表明，Sotorasib的治疗效果优于多西他赛。二线治疗的缓解率不如我们对大多数靶向治疗的预期，但至少优于曾定为标准治疗的多西他赛。Adagasib是第二种获批的KRAS G12C抑制剂，其机制与Sotorasib相似，缓解率、缓解持续时间、PFS和OS均相似，Adagasib似乎有更多的胃肠道毒性，这可能与研究剂量有关。2022年ASCO年会上发布的研究结果显示，Adagasib对脑转移有效。在肺腺癌中，约30%~40%的患者会发生脑转移，包括KRAS G12C突变人群。[1]
如何把KRAS G12C抑制剂用于一线治疗
把KRAS G12C抑制剂放在一线治疗怎么样？大多数靶向治疗药物都用在一线。现在，答案是否定的。这些药物没有化疗联合免疫疗法那么有效。与EGFR突变等其他靶点不同，KRAS G12C突变患者对免疫治疗应答良好。在临床试验之外的一线治疗中，KRAS G12C阳性晚期NSCLC的一线治疗仍采用单独化疗或帕博利珠单抗，或者化疗联合帕博利珠单抗或其他PD-1/PD-L1药物，因为以上方案治疗这些患者的疗效优于野生型患者。
如何把KRAS G12C抑制剂用于一线治疗呢？组合方案！现在有一些新药在试验。有趣的是，不同KRAS G12C抑制剂的耐药机制可能不同。Sotorasib的耐药机制主要位于KRAS上游。Adagasib主要在KRAS基因本身。这表明了我们正在进行的联合研究的价值。
KRAS G12C抑制剂与免疫疗法联合
能否把KRAS G12C抑制剂与免疫疗法结合？一些有趣的数据表明，在小鼠肿瘤中，KRAS G12C抑制剂会刺激免疫系统。在某些情况下，添加免疫治疗药物可以治愈单独使用KRAS G12C抑制剂或PD-1抑制剂无法治愈的小鼠。Sotorasib是第一个开展此类研究的KRAS G12C抑制剂，我是这项研究的研究者。遗憾的是，在国际肺癌研究协会2022年世界肺癌大会(WCLC)上提交的1/2期CodeBreak 101试验（NCT04185883）的1个队列中，我们无法在肝炎发生率较高的情况下安全地将合理剂量的Sotorasib与免疫疗法联合应用。这导致联合方案与单一药物的应答率相似或更低的，并损害了这些应答的持久性。
目前，KRYSTAL-1试验和2/3期KRYSTAL-7试验（NCT04613596）在Adagasib+帕博利珠单抗一线治疗中获得了很有前景的数据。来自丹娜-法伯癌症研究所的Pasi Jänne在2022年ESMO免疫肿瘤学年会上介绍了这些结果，结果显示，Adagasib+帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的ORR为49%，这可能优于这两个药物的其他联合方案以及单药治疗的ORR数据。Adagasib+帕博利珠单抗在PD-L1阴性人群中有活性，ORR约30%，与Adagasib单药治疗的活性相似。然而，研究人员没有观察到联合方案的毒性高发，所以可以联合使用这两种药物。缓解率可能没有安全性数据更重要。未来需要了解该方案的疗效持久性，如果缓解持续时间延长的话，有希望提高患者的生存。
KRAS G12C领域有很多令人兴奋的进展，药物研发正在进行中，希望看到更多其他药物的批准。然而，改变游戏规则还需要等待疗效可媲美其他靶向药物的联合方案获批。
参考文献
1.Sabari JK，Spira AI，Heist RS，et al.Activity of adagrasib(MRTX849)in patients with KRASG12C-mutated NSCLC and active，untreated CNS metastases in the KRYSTAL-1 trial.J Clin Oncol.2022;40(suppl 17):LBA9009.doi:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9009
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