编者按：2022年SABCS盛会已经落下帷幕，在HR+/HER2-乳腺癌领域，monarchE、SWOG S1207、PACE等多项研究结果进行了更新和数据披露。《肿瘤瞭望》特邀空军军医大学西京医院张聚良教授剖析HR+/HER2-乳腺癌相关研究，展望后CDK4/6抑制剂时代患者的诊疗。

 

肿瘤瞭望：此次SABCS公布了monarchE 4年随访数据，请问您如何看待未来HR+早期乳腺癌辅助治疗的格局（包括5年辅助治疗后高危患者的下一步策略）？

 

张聚良教授：monarchE是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，旨在比较阿贝西利+标准内分泌治疗和单药标准内分泌治疗对于HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究自2017年7月～2019年8月共从38个国家600多个中心选取了5637例患者，按1∶1比例分别随机至阿贝西利+标准内分泌治疗组（队列1）或单药标准内分泌治疗组（队列2）。

 

其中，队列1入组患者根据临床病理风险因素纳入，入组患者腋窝淋巴结（ALN）阳性≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1～3个且至少具有以下一种高风险特征：原发性浸润性肿瘤≥5cm；队列2根据Ki-67纳入，入组患者1～3枚腋窝淋巴结阳性和中心实验室检测的Ki-67指数≥20%或组织学分级非3级且肿瘤大小未≥5 cm。并根据既往既往是否接受化疗，患者绝经状态和全球不同区域进行分层。

 

主要研究终点为无浸润性疾病生存期（iDFS，STEEP标准），关键次要研究终点包括高Ki-67（≥20%）人群的iDFS，无远处复发生存期（DRFS），总生存期（OS），安全性，患者报告结局，药代动力学等。

 

 

此次SABCS报道了中位随访42个月（IQR 37～47）的结果。研究结果显示，中位随访42个月（IQR 37～47），两组中位IDFS均未达到，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低33.6%的IDFS事件风险（HR 0.664，95%CI：0.578～0.762，P＜0.0001）。阿贝西利联合内分泌治疗带来的IDFS获益持续扩大：阿贝西利联合内分泌治疗组估计的4年IDFS率为85.8%（95%CI：84.2～87.3），而单独内分泌治疗组为79.4%（95%CI：77.5～81.1），绝对差异为6.4%，而2年时的差异为2.8%（92.7%[91.6～93.6]vs89.9%[88.7～91.0]），3年差异为4.8%（89.2%[87.9～90.3]vs84.4%[83.0～85.8]）。大多数IDFS事件（835例中的589例[71%]）是远处转移性疾病。

 

 

阿贝西利联合内分泌治疗组的2808例患者中的281例（10.0%）和单独内分泌治疗组的2829例患者中的421例（14.9%）发生远处无复发生存事件。阿贝西利联合内分泌治疗可降低34%的DRFS风险（HR 0.659，95%CI：0.567～0.767；P＜0.0001）。阿贝西利联合内分泌治疗组估计的4年DRFS率为88.4%（95%CI 86.9～89.7），而单独内分泌治疗组为82.5%（80.7～84.1），绝对差异为5.9%，而2年时的差异为2.5%（94.0%[93.1～94.9]vs 91.6%[90.4%～92.5]），3年差异为4.1%（90.8%[89.7～91.9]vs 86.8%[85.4～88.0]）。由此可见，两组患者差距也在逐渐增大。

 

 

总生存数据仍未成熟。这主要是因为HR+/HER2-乳腺癌患者的生存期较长，治疗手段也比较多，因此需要更长期随访才能看待OS生存曲线的分离。目前阿贝西利组的死亡事件数是少于对照组（157 vs 173）。

 

 

monarchE研究进一步的随访表明，与2年和3年的数据相比，阿贝西利辅助治疗的获益程度加深，患者4年IDFS和DRFS的绝对获益增加，虽OS数据仍不成熟，但我们可以看到monarchE研究中，阿贝西利组患者仍有85%以上达到4年无疾病生存或无复发生存，与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合治疗的死亡事件数更少。在可耐受的安全性下，本结果进一步证实了辅助使用阿贝西利联合内分泌治疗在降低高风险、HR+/HER2-、淋巴结阳性、早期乳腺癌患者的复发风险的积极益处。本次结果的更新进一步增强了早期高危乳腺癌患者使用阿贝西利进行治疗的信心。

 

肿瘤瞭望：在晚期HR+/HER2-乳腺癌中，有哪些值得关注的临床研究？其对临床实践的指导意义是什么？

 

张聚良教授：个人觉得值得一提的临床研究是RIGHT Choice研究。RIGHT Choice是一项随机、2期、开放标签、多中心临床试验（NCT03839823），入组患者为绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌，既往未接受过晚期系统治疗，具有侵袭性疾病特征（如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病）；随机（1:1）分配至Ribociclib组或化疗组，前者接受Ribociclib（600 mg，用药3周，停药1周）＋来曲唑或阿那曲唑＋戈舍瑞林，后者为医生选择的联合化疗（多西他赛＋卡培他滨，紫杉醇＋吉西他滨，卡培他滨＋长春瑞滨）。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括至治疗失败时间（TTF）、3个月治疗失败率（TFR）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、治疗缓解时间（TTR）、总生存期（OS）、安全性和生活质量。

 

 

研究共入组了222例患者，两组患者的基线特征平衡。大多数患者年龄大于40岁，一半以上患者为亚裔。Ribociclib组或化疗组中分别有84.8%和86.4%的患者为ER≥50%。在侵袭性疾病特征方面，Ribociclib组与对照组分别有20.5%和16.4%为快速进展、13.4%和14.5%为症状性非内脏疾病、66.1%和69.1%为症状性内脏转移、54.5%和50.0%为内脏危象。

 

至数据截止时，Ribociclib组和化疗组分别有46%和24%正在接受治疗。在中位24.1个月的随访中，Ribociclib组和化疗组的中位PFS分别为24.0个月和12.3个月，Ribociclib组相较于化疗组的进展或死亡风险显著降低46%（HR 0.54；95%CI：0.36～0.79；P=0.0007）。大多数亚组患者也倾向于Ribociclib组的PFS获益。

 

 

与化疗组相比，Ribociclib组的ORR（65.5%vs 60.0%）和CBR（80.4%vs 72.7%）在数值上均有提升；Ribociclib组的缓解时间（TTR）也有所延长（4.9 vs 3.2个月；HR 0.78，95%CI：0.56～1.09）。

 

 

与化疗组相比，Ribociclib＋ET具有更低的毒副反应。在接受安全性评估的212例患者中，Ribociclib组和化疗组的严重不良事件（AEs）发生率分别为1.8%和8.0%，3/4级AEs分别为0.9%和7.0%。

 

 

该研究对我们临床实践的意义还是比较大的。个人认为，我们选择某一个特定治疗的依据应该是基于对这个治疗的敏感性而不是肿瘤负荷。即使患者具有内脏转移，甚至内脏危象，但如果他对内分泌治疗敏感，我们也可以建议其选择内分泌治疗作为一线解救治疗方案。目前难点是如何筛选出那些原发的对内分泌治疗耐药的人群，这可能需要借助一些分子标记物甚至液体活检的手段，更好的选择一线治疗手段。

 

肿瘤瞭望：CDK4/6抑制剂已经成为晚期HR+/HER2-乳腺癌的一线标准治疗，也会面临越来越多的患者出现CDK4/6抑制剂的耐药，对于后CDK4/6抑制剂的治疗选择，您有什么看法？

 

张聚良教授：对于CDK4/6抑制剂治疗进展的患者，个人认为有以下几个选择：一是继续在内分泌治疗这个方向做文章，包括CDK4/6抑制剂的跨线使用，即可以换用其他CDK4/6抑制剂；二是选择其他的内分泌治疗相关靶点药物，比如PI3K抑制剂，AKT抑制剂，mTOR抑制剂，HDAC抑制剂；口服SERD类药物等；另一个方向就是化疗的应用，其中也包括抗体偶联药物的应用。下面我介绍一下相关的研究。

 

MAINTAIN研究是一项随机对照试验，研究入组对象为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者至少都经过一种CDK4/6抑制剂治疗和任何一种内分泌治疗后出现疾病进展。该研究共入组了120例患者，并将患者按照1∶1比例进行分配，给予内分泌联合Ribociclib治疗或内分泌联合安慰剂治疗。

 

 

MAINTAIN研究公布的结果显示，与接受安慰剂联合内分泌治疗的患者相比，Ribociclib联合内分泌治疗患者的PFS显示出了具有统计学意义的改善（5.29个月vs.2.76个月），HR 0.57（95%CI：0.39～0.95），P=0.006。数据也证实了对于CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者，再次使用CDK4/6抑制剂（Ribociclib）仍能使患者获益。

 

 

PACE研究是一项随机Ⅱ期临床试验，旨在评估哌柏西利+氟维司群±阿维鲁单抗治疗CDK4/6抑制剂和ET进展后的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点是PFS，次要终点包括ORR和安全性等。

 

 

2017年9月至2022年2月，共有来自13个中心的220例患者入组，216例患者开始接受治疗。中位随访时间为23.6个月；到2022年7月数据锁定时，18名患者继续接受方案治疗。研究结果本次SABCS大会相关研究结果如下图所示。

 

 

本届SABCS大会上公布的PACE研究结果提示，在HR+/HER2-MBC患者中，与单独使用氟维司群相比，哌柏西利联合氟维司群在先前CDK4/6抑制剂治疗进展后并不能显著改善PFS。在哌柏西利联合氟维司群中加入PD-L1抑制剂后，观察到PFS延长，这也是HR+人群中一个有意思的信号，值得进一步研究。但无论如何，我认为在现有的证据方面，跨线换用另外一种CDK4/6抑制剂有可能会出现PFS获益。

 

Solar-1研究显示，对于既往CDK4/6抑制剂进展后的患者，应用PI3K抑制剂可有6个月左右的PFS。本次SABCS上报道的CAPItello-291研究，显示对于CDK4/6抑制剂进展以后，应用AKT抑制剂联合氟维司群相较于单药氟维司群，患者PFS时间显著延长，达到7.2个月，因此AKT抑制剂也显示了一定的临床应用前景。

 

 

口服SERD类药物也有相关研究开展，但是目前相关数据显示，似乎疗效较差，PFS时间在3个月左右。

 

总体而言，对内分泌治疗方向的坚持需要看前期患者对内分泌治疗的反应性，如果患者反应良好，比如治疗持续时间超过半年，那我们就可以考虑继续应用内分泌治疗，否则可能要转换思路，换其他方向，比如化疗。

 

在化疗这一方向上，ADC药物也是一个可能的选择，特别是对于HR+/HER2低表达的乳腺癌患者。DB-04研究显示，T-DXd对于HR+/HER2低表达的CDK4/6抑制剂经治的晚期乳腺癌患者，显示出良好的治疗效果。在HR+患者中，T-DXd组和对照组的中位PFS分别为10.1个月和5.4个月，同时疾病进展或死亡风险降低了49%（HR=0.51，P＜0.001），而且治疗似乎不受前线治疗的影响。因此，我个人对于后CDK4/6抑制剂的治疗选择是，首先选择内分泌治疗方向，可以跨线使用，也可以考虑其他靶点药物，再次进展以后考虑ADC药物或者化疗。

 

张聚良教授

空军军医大学西京医院甲乳血管外科

副主任医师，副教授，博士，硕士研究生导师。

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员

中国抗癌协会肿瘤标记物委员会委员

陕西省抗癌协会青年委员会副主任委员