2022年ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）于12月7-10日在瑞士日内瓦举行。根据马萨诸塞州波士顿哈佛医学院Pasi A.Jänne汇报的Ib期KRYSTAL-1(NCT03785249)和II期KRYSTAL-7(NCT04613596)队列的数据，同时使用adagrasib(阿达格拉西布)和帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)产生了初步活性，不论患者的PD-L1状态如何。^[1]

 

 

 

约14%的肺腺癌肿瘤携带KRAS G12C突变。^[2]Adagrasib是一种KRAS G12C抑制剂，半衰期为23小时，药代动力学(PK)特征具有剂量依赖性，具有中枢神经系统(CNS)穿透性。^[3，4]之前的数据已经证明了该药物对KRAS G12C突变实体瘤(包括有NSCLC和CNS转移)的活性。^[4-8]在临床前模型中，研究者观察到当adagasib与PD-1抑制剂联合时，免疫应答增强。^[9]据报道，在接受KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，固有免疫应答和适应性免疫应答也增加。

 

KRYSTAL-1和KRYSTAL-7纳入KRAS g12c突变的晚期、不可切除或转移性NSCLC患者，既往未接受过针对局部晚期或转移性肿瘤的系统治疗，允许有稳定脑转移的患者入组。受试者均接受了adagasib（每日2次、每次400 mg）+帕博利珠单抗（每3周1次、每次200 mg）治疗。KRYSTAL-1试验的主要终点是安全性，次要终点包括根据RECIST v1.1确定的客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。KRYSTAL-7包括队列1a(PD-L1 TPS<1%的患者)和队列2(PD-L1 TPS≥1%的患者)，主要终点是根据RECIST v1.1标准评估的ORR，次要终点包括DOR、PFS、OS、安全性和PK。KRYSTAL-7纳入的75例患者中，中位年龄为66岁(范围：40~84岁)；51%为女性，89%为白种人，35%的患者ECOG PS评分为0，65%为1；大多数(99%)为当前吸烟者或既往吸烟者；40%患者在基线时有骨转移，20%有肝转移，13%有肾上腺转移，12%有CNS转移。

 

 

在中位3.5个月随访时，在KRYSTAL-7试验中接受了至少1次扫描的53例临床可评估患者中，这种双药方案的ORR为49%(95%CI:35%~63%)。在有应答的患者中，2%达到完全缓解(CR)，47%达到部分缓解(PR)，40%达到疾病稳定(SD)，11%出现疾病进展(PD)，疾病控制率(DCR)为89%(95%CI:77%~96%)。

 

在所有PD-L1亚组中均观察到该方案的临床治疗活性。具体而言，PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%的患者中有59%达到缓解(n=13/36)，PD-L1 TPS为1%~49%的患者中有48%达到缓解(n=10/28)，PD-L1 TPS<1%的患者中有30%达到缓解(n=3/11)。

 

在KRYSTAL-1试验的可评估患者中，中位随访19.3个月时，adagasib+帕博利珠单抗诱导的ORR为57%，DCR为100%。2例PD-L1 TPS≥50%的患者、1例PD-L1 TPS 1%~49%患者以及1例PD-L1 TPS<1%患者达到缓解，这4名应答者均持久缓解超过9个月。

 

至adagasib+帕博利珠单抗治疗达到缓解的中位时间为1.4个月。26例治疗有效患者中，6例患者在治疗2个月后肿瘤缓解。在53例可评估的患者中，66%仍在接受该方案治疗，包括24例肿瘤缓解的患者。

 

所有队列的初步结果表明，adagasib和帕博利珠单抗同时联合治疗可能为初治NSCLC提供一种无化疗的选择，具有可管理的安全性和令人鼓舞的临床活性。

 

 

在KRYSTAL-7队列的75例患者中，83%发生了任何级别的治疗相关不良反应(TRAE)，15%发生了1级TRAE，24%出现了2级TRAE，40%经历了3级TRAE，4%经历4级TRAE，无5级TRAE发生。

 

联合用药最常见的TRAE为恶心、腹泻、呕吐、丙氨酸(ALT)和天冬氨酸(AST)转氨酶升高、疲劳、食欲下降和淀粉酶升高。至出现ALT和AST升高的中位时间分别为26天和37天；仅1例患者在3个月后出现治疗相关的新发ALT/AST升高。

 

分别有31%和41%的患者发生了导致adagasib减量或中断的TRAE；3%的患者经历了导致两种药物停用的TRAE；3%的患者发生了导致帕博利珠单抗单药停用的TRAE。

 

“基于这些发现，我们计划开展NSCLC一线治疗的III期试验，根据PD-L1对患者进行分层，对比adagasib（400 mg，BID）+帕博利珠单抗vs标准治疗方案，”Jänne总结道。

 

参考文献：

 

1.Jänne PA，Smit EF，de Marinis F，et al.Preliminary safety and efficacy of adagrasib with pembrolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)harboring a KRASG12C mutation.Presented at:2022 ESMO Immuno-Oncology Annual Meeting;December 7-9，2022;Geneva，Switzerland.Presentation LBA4

 

2.Nassar AH，Adib E，Kwiatkowski DJ.Distribution of KRASG12C somatic mutations across race，sex，and cancer type.N Engl J Med.2021;384(2):185-187.doi:10.1056/NEJMc20306383.

 

3.Hallin J，Engstrom LD，Hargis L，et al.The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients.Cancer Discov.2020;10(1):54-71.doi:10.1158/2159-8290.CD-19-11674.

 

4.Ou S-HI，Jänne PA，Leal TA，et al.First-in-phase I/IB dose-finding study of adagrasib(MRTX849)in patients with advanced KRASG12Csolid tumors(KRYSTAL-1).J Clin Oncol.2022;40(23):2530-2538.doi:10.1200/JCO.21.027525.

 

5.Jänne PA，Riely GJ，Gadgeel SM，et al.Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRASG12Cmutation.N Engl J Med.2022;387(2):120-131.doi:10.1056/NEJMoa22046196.

 

6.Sabari JK，Spira AI，Heist RS，et al.Activity of adagrasib(MRTX849)in patients with KRASG12C-mutated NSCLC and active，untreated CNS metastases in the KRYSTAL-1 trial.J Clin Oncol.2022;40(suppl 17):LBA9009.doi:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA90097.

 

7.Klempner SJ，Weiss J，Pelster M，et al.LBA24 KRYSTAL-1:updated efficacy and safety of adagrasib(MRTX849)with or without cetuximab in patients with advanced colorectal cancer(CRC)harboring a KRASG12C mutation.Ann Oncol.2022;33(suppl 7):S1391.doi:10.1016/j.annonc.2022.08.0208.

 

8.Bekaii-Saab TS，Spira AI，Yaeger R，et al.KRYSTAL-1:updated activity and safety of adagrasib(MRTX849)in patients(pts)with unresectable or metastatic pancreatic cancer(PDAC)and other gastrointestinal(GI)tumors harboring a KRASG12C mutation.J Clin Oncol.2022;40(suppl 4):519.doi:10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.519

 

9.Briere DM，Li S，Calinisan A，et al.The KRASG12C inhibitor MRTX849 reconditions the tumor immune microenvironment and sensitizes tumors to checkpoint inhibitor therapy.Mol Cancer Ther.2021;20(6):975-985.doi:10.1158/1535-7163.MCT-20-0462