在HER2突变、HER2过表达和HER2扩增型肿瘤患者中，研究人员探索了各种类型的药物，包括抗体-药物偶联物（ADC）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体联合化疗的方案。
在HER2突变、HER2过表达和HER2扩增型肿瘤患者中，研究人员探索了各种类型的药物，包括抗体-药物偶联物（ADC）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体联合化疗的方案。[1-5]随着非小细胞肺癌（NSCLC）可药靶点的列表不断扩大，HER2突变也被纳入其中。
本文作者：新加坡国家癌症中心Stephanie P.L.Saw，MD（左）和Daniel S.W.Tan，MD，PhD（右）
HER2突变、过表达和扩增
在NSCLC中，HER2通常指由红细胞病致癌基因B2（ERBB2）编码的蛋白质，鉴于HER2变异的罕见性和异质性，筛选适用HER2导向疗法的患者仍然是一个重大的临床挑战。近20年前，Stephens等人首次描述了非小细胞肺癌中的HER2突变，他们在120个NSCLC肿瘤中发现了4%的HER2激酶结构域突变，并建议在HER2突变患者中进行ERBB2抑制剂的研究。[6]此后，临床前模型证实了HER2外显子20插入突变的致癌性，尽管我们对罕见HER2突变知之甚少。[7-8]
虽然HER2突变（特别是HER2外显子20的插入）似乎是患者对使用HER2导向的疗法反应最强的预测因子[5]，但HER2扩增和HER2过表达的意义尚不明确。在非小细胞肺癌中，已经发现HER2扩增与HER2突变是互斥的[9]，而HER2过表达与HER2突变/扩增之间的关系有争议。[9-14]
使用HER2导向的疗法的临床试验采用了不同的患者选择标准，从而增加了HER2作为NSCLC的生物标志物的复杂性。[1，2，3，4，15，16，17]这强调了有必要完善HER2为导向的治疗方法的生物标志物选择标准，同时在非小细胞肺癌中实施HER2检测。
ADC在HER2变异NSCLC中的研发
值得注意的是，trastuzumab deruxtecan（T-DXd）于2022年8月获得FDA加速批准，用于携带HER2激活突变的经治晚期NSCLC，这是肺癌领域迄今为止唯一获批的针对这一标记物的治疗方法。
自1998年以来，HER2靶向疗法已被批准用于乳腺癌治疗，HER2 ADC在乳腺癌中的获批也预示着NSCLC格局可能将发生改变。近年来，ADC在HER2低表达乳腺癌中也有探索[17-18]，在HER2免疫组化（IHC）1+或IHC 2+且原位杂交结果阴性的乳腺癌患者中，与医生选择的化疗方案相比，T-DXd的无进展生存期（PFS）明显更长。[20]
虽然确切的作用机制尚不清楚，但有人推测，因为这些ADC采用了可切割连接子和更高的药物-抗体比，从而产生了更高的旁观者杀伤效应（bystander killer effect），因此，即使在HER2表达低的肿瘤中也能增强治疗效果。[19，21，22]
与之类似，T-DXd在未检测到HER2表达或HER2扩增的NSCLC患者也产生了治疗反应。与此同时，这种旁侧效应（bystander effect）是否也可以解释在NSCLC中使用T-DXd观察到的间质性肺病的高发生率，值得进一步研究。[1]
未来研究方向
NSCLC中HER2变异的未来研究方向可能是开发生物标志物，以及探索合理的序贯和联合治疗策略。随着各种HER2导向的NSCLC疗法有望获批，HER2检测的标准化和将其纳入常规临床实践至关重要。[22]值得注意的是，在2022年9月，FDA肿瘤药物咨询委员会没有批准Poziotinib用于转移性HER2外显子20插入突变阳性NSCLC，因为担心治疗反应有限、缓解持续时间短、药物毒性、剂量优化不足，该药物的确证性临床试验被推迟。因此，ADC可能因其更高的抗肿瘤活性而受到青睐。
目前，DESTINY-Lung04（NCT05048797）正在晚期HER2突变NSCLC的一线治疗中评估T-DXd，而DESTINY-Lung03（NCT04686305）旨在评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗在HER2过表达患者中的安全性。需要仔细考虑联合和序贯方案的安全性，特别是相关的间质性肺病的风险。[23]
总之，在非小细胞肺癌中，HER2变异人群具有多样性，带来独特挑战，最终治疗模式可能与HER2变异乳腺癌不同。毫无疑问，其他肿瘤的HER2治疗经验会对非小细胞肺癌有所启发，但临床医生必须了解非小细胞肺癌中HER2检测的复杂性，以优化患者选择。为此，应该鼓励提前进行下一代测序（NGS），尽可能让患者参加合适的临床试验。
参考文献：
1.Li BT，et al.Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med[Internet].2021 Sep;Available from:https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112431
2.Elamin YY，et al.Poziotinib for Patients With HER2 Exon 20 Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer:Results From a Phase II Trial.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):702–9.
3.Le X，et al.Poziotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies:ZENITH20-2 Trial.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):710–8.
4.;Mazieres J，et al.Combination of Trastuzumab，Pertuzumab，and Docetaxel in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations:Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):719–28.
5.Zhao J，Xia Y.Targeting HER2 Alterations in Non–Small-Cell Lung Cancer:A Comprehensive Review.JCO Precis Oncol.2020 Apr;(4):411–25.
6.Stephens P，et al.Intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours.Nature.2004 Sep 1;431(7008):525–6.
7.Shimamura T，et al.Non–Small-Cell Lung Cancer and Ba/F3 Transformed Cells Harboring the ERBB2 G776insV_G/C Mutation Are Sensitive to the Dual-Specific Epidermal Growth Factor Receptor and ERBB2 Inhibitor HKI-272.Cancer Res.2006 Jul 3;66(13):6487–91.
8.Perera Samanthi A.，et al.HER2YVMA drives rapid development of adenosquamous lung tumors in mice that are sensitive to BIBW2992 and rapamycin combination therapy.Proc Natl Acad Sci.2009 Jan 13;106(2):474–9.
9.Li BT，et al.HER2 Amplification and HER2 Mutation Are Distinct Molecular Targets in Lung Cancers.J Thorac Oncol.2016 Mar 1;11(3):414–9.
10.Arcila ME，et al.Prevalence，clinicopathologic associations，and molecular spectrum of ERBB2(HER2)tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas.Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res.2012/07/03 ed.2012 Sep 15;18(18):4910–8.
11.Hirsch FR，et al.Evaluation of HER-2/neu gene amplification and protein expression in non-small cell lung carcinomas.Br J Cancer.2002;86(9):1449–56.
12.Suzuki M，et al.HER2 gene mutations in non-small cell lung carcinomas:Concurrence with her2 gene amplification and her2 protein expression and phosphorylation.Lung Cancer.2015 Jan 1;87(1):14–22.
13.Nakamura H，et al.Correlation between encoded protein overexpression and copy number of the HER2 gene with survival in non-small cell lung cancer.Int J Cancer.2003 Jan;103(1):61–6.
14.Tan AC，et al.Clinical and Genomic Features of HER2 Exon 20 Insertion Mutations and Characterization of HER2 Expression by Immunohistochemistry in East Asian Non–Small-Cell Lung Cancer.JCO Precis Oncol.2022 Oct 1;(6):e2200278.
15.Peters S，et al.Trastuzumab Emtansine(T-DM1)in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer:Efficacy，Safety，and Biomarkers.Clin Cancer Res.2019 Jan 3;25(1):64–72.
16.Iwama E，et al.Trastuzumab emtansine for patients with non–small cell lung cancer positive for human epidermal growth factor receptor 2 exon-20 insertion mutations.Eur J Cancer.2022 Feb 1;162:99–106.
17.Song Z，et al.Pyrotinib in Patients with HER2-Amplified Advanced Non–Small Cell Lung Cancer:A Prospective，Multicenter，Single-Arm Trial.Clin Cancer Res.2022 Feb 1;28(3):461–7.
18.Denkert C，et al.Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer:pooled analysis of individual patient data from four prospective，neoadjuvant clinical trials.Lancet Oncol.2021 Aug 1;22(8):1151–61.
19.Gampenrieder SP，et al.Landscape of HER2-low metastatic breast cancer(MBC):results from the Austrian AGMT_MBC-Registry.Breast Cancer Res.2021 Dec 14;23(1):112.
20.Modi S，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9–20.
21.Beck A，et al.Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates.Nat Rev Drug Discov.2017 May 1;16(5):315–37.
22.Staudacher AH，Brown MP.Antibody drug conjugates and bystander killing:is antigen-dependent internalisation required?Br J Cancer.2017 Dec 1;117(12):1736–42.
23.Cooper AJ，Gainor JF.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer:Continued Progress But Challenges Remain.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):693–7.
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