编者按：第十七届全国乳腺癌会议（CBCC）暨第十七届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）于于2022年10月29日圆满落幕。在本次大会的压轴大戏——第二届3C高峰论坛中，国内乳腺癌领域的意见领袖专家结合循证医学证据和临床经验，充分讨论了当前乳腺癌临床实践中的争议话题，这些讨论也将为来年的CBCS指南更新提供参考。《肿瘤瞭望》采访了3C高峰论坛中新辅助治疗、诊断和外科、辅助治疗、晚期治疗部分的引导专家李俊杰教授、徐莹莹教授、余科达教授、郝春芳教授，分享这些领域的专家观点及未来指南更新动向。

 

李俊杰教授：国内近三年关于新辅助的讨论非常多，比如先后公布的邵志敏教授和江泽飞教授主导的2019版和2022版《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》。在两个新辅助共识中，我们对新辅助治疗的适用人群、新辅助治疗的目的、标准化的新辅助流程（包括影像、病理、外科操作方面）等问题进行了讨论。整体来说，我们中国的新辅助治疗临床路径越来越清晰。

 

SIBCS会议主要服务于明年更新的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2023版）》。此前的摸底调研目的是了解各位专家在新辅助实施过程中的新议题。汇总的议题在本次高峰论坛中主要分为两个大的方面进行讨论。

 

第一个议题是当下环境中不同亚型的乳腺癌患者最优的新辅助治疗策略。根据新的循证医学证据和理念以及中国可使用的环境，各位专家所推荐的最佳方案是哪种？第二个议题是使用最佳治疗方案并进行疗效评估后，患者下一步个体化的升降阶梯治疗方案。

 

例如，在HER2阳性患者的新辅助治疗中，如果使用紫杉联合铂类，您的具体方案是什么？是每周方案还是三周方案？您具体使用哪种紫杉类药物？您认为哪种化疗配伍最优？目前中国的TKI药物吡咯替尼在新辅助治疗的研究越来越多，因而也着重讨论了此项内容。如果HER2阳性患者使用曲妥珠单抗联合吡咯替尼进行治疗，此时配伍的化疗药物是4个疗程的紫杉类，还是紫杉联合铂类，亦或是紫杉和蒽环类的序贯疗法？同时我们也问及了采用曲妥珠单抗和吡咯替尼联合化疗后达到pCR患者的优选方案以及未达到pCR患者的辅助抗HER2方案。所以会发现我们根据已知的循证医学证据，在HER2阳性新辅助治疗中细化了实际临床过程中的问题。

 

 

在三阴性乳腺癌治疗方面，无论是以降阶为目的还是以药敏为目的，其最佳化疗配伍是什么？对于BRCA突变患者的最佳化疗配伍是什么？如果在免疫治疗可及的情况下，哪些三阴性乳腺癌患者值得推荐化疗联合免疫的新辅助治疗方案？

 

luminal型乳腺癌患者新辅助内分泌治疗后是否仍对内分泌治疗敏感决定着辅助化疗是否可以降阶梯。但到底哪种类型患者经新辅助内分泌治疗获得怎么样的结局后，临床医生认为才可以安全地进行化疗？在疗效评估时，会详细问到如果经过2~4个疗程，有增大的SD或者缩小的SD，在不同亚型中是进行手术治疗还是换方案治疗？如果换方案治疗，需要换哪一种方案？对于不同的退缩模式，不同的残留肿瘤负荷，我们是否可以采用不同的升阶梯辅助强化治疗？

 

 

建议大家不仅要关注最终投票结果，还要仔细学习专家组辩证而全面解析问题的过程。

 

李俊杰教授：指南中新辅助治疗的更新包括了国际上的热点研究，具体有以下几个层面：

 

第一点是降阶梯新辅助治疗，比如HER2阳性是否可以仅用靶向药物？luminal分型中哪些患者可以仅用内分泌治疗？在三阴性患者中，我们可以对哪些患者使用较少的化疗？今年还有2个国际大会，我们很期待其中有新数据产生进而促使新辅助治疗的降阶梯。

 

第二点是biomarker，不单是基因组学或影像组学抑或某一个单独的biomarker，要综合利用来优选出具体类型的患者进行新辅助治疗，进而优选出具体的新辅助治疗策略。

 

第三就是一定会推荐出来最合理安全的、最稳定可靠的、可重复性最强的新辅助单疗程（或者双疗程）及其影像学和病理学评估方法。这样的标准模块可以在每个团队中推广。

 

第四点，我们可能会把比较前沿的理念写入指南（包括一些概念性的二级研究），但临床实际操作路径很可能会维持原有方案。

 

徐莹莹教授：本次3C论坛，我主要负责筛查-病理-外科部分的引导。这一环节的讨论非常热烈，尤其几个关于外科的问题。这些题目基于局部治疗降阶的大趋势而提出，由于不同医院诊疗流程、操作方式的差异较大，所以专家们针对不同的操作场景给予了宝贵的意见和建议。

 

比如在论坛中讨论了保乳切缘的两种情况：第一种情况是如果采用与欧美国家相同的垂直切缘放射状取材，浸润性癌的保乳切缘标准是no ink on tumor，还是≥1 mm，抑或≥2 mm？2014年所制定的no ink on tumor浸润性乳腺癌保乳切缘标准一直沿用至今，刚公布的英国大样本META分析中纳入了68项研究，包括112000多例随访超过5年的病例，结论是全身治疗并不能降低切缘小于1mm患者的远处复发率，建议修改现行的国际标准。但在本次投票中依然有68%的中国专家选择了no ink on tumor，仅有18%的专家选择了1mm。

 

 

也有专家提出术者如何把控这种来自于病理医生测量的切缘宽度呢？杨文涛教授讲述了复旦肿瘤的经验，在术中标本送检后，病理医生会对大体标本进行初步评估，如果切缘距瘤床近，会提示外科医生进一步扩切，从而保证二次手术的比例。我理解这种依据术后病理判定切缘标准的目的是想告诉外科医生一个明确的安全距离。2014年no ink on tumor浸润性乳腺癌保乳切缘标准建立后，有数据统计表明保乳术后二次手术的比例及花费均有所降低。在2017年的更新的数据中就看到更宽的切缘，比如5mm、2mm都比no ink on tumor局部复发风险更低，但依然没有改变指南标准。因为切缘状态本身也会受到标本固定、墨水浸润深度、取材局限性等因素影响。另外，系统治疗以及放疗技术的进步，也会降低局部风险。

 

第二种情况是国内很多家医院采用的瘤周切缘或残腔切缘取材方式，是否建议切缘送术中冰冻病理？97%的专家表示赞同。如果冰冻病理回报有切缘的不典型增生，是否需要进一步的扩切？62%的专家赞同，并且补充道要和病理医生进行充分的沟通，具体属于哪种不典型增生，尤其一些重度的不典型增生很可能术后会升级为原位癌，所以对于这部分患者建议进一步扩切。而如果是石蜡病理回报不典型增生，专家认为只要不是癌，无论何种类型都不会做二次手术扩切。

 

 

另一个比较有代表性的问题是关于腋窝降阶。比如对于没有进行新辅助治疗而直接手术的患者，如果区域淋巴结影像学显示有1~2枚转移，细针穿刺阳性的情况下能否进行前哨淋巴结活检？这道题目的背景是来自于国外指南（ASCO、NCCN指南）的推荐。国外指南对于临床腋窝评估阴性、影像学发现异常的患者，无论是否通过穿刺证实，都推荐前哨淋巴结活检作为腋窝分期的方式。但是这样的提法在国内的接受度比较低，本次投票中80%以上的专家表示不赞同。

 

王永胜教授后续进行了讲解，在既往的一些大型临床研究中（比如NSABP-B32、IBCSG 23-01、Z0011等），入组时腋窝评估主要依据临床查体结果，没有要求腋窝影像学评估，这些研究均证实SLNB替代ALND的可行性。现在随着影像学评估的逐渐普及，部分查体腋窝阴性的患者存在影像学异常的情况，并且有些穿刺证实了转移。但这部分人群仍然符合上述研究的纳入标准。另外，符合Z0011标准的保乳患者，1-2枚前哨宏转移，也可以不继续ALND。所以题目中1~2枚影像异常淋巴结的这一限定更符合临床实践，SLNB作为适应证是合理的。但在国内还需要一个接受的过程。

 

在外科降阶或局部处理降阶方面也有一些讨论，比如说对于低风险的导管内癌患者是否可以豁免放疗？对于某些保乳术后复发的患者是否可以二次保乳？专家们认为应该审慎执行，尤其在临床实践中，国内的操作流程、病理以及系统治疗的完善程度等方面可能还都未达到临床试验标准。所以当我们提到外科降阶时会非常审慎，也建议细化一些问题的限定条件从而避免盲目的降阶。

 

徐莹莹教授：我觉得本次高峰论坛及投票主要是一些共识上的讨论，明年的CBCS指南在外科方面的推荐不会有太大的变化。都说“升阶容易降阶难”，尤其是外科降阶，指南这样一个要求高循证医学证据的蓝本不会轻易发生改变。

 

余科达教授：我认为目前乳腺癌治疗有两个大的方向——精准化和普及化。从前乳腺癌治疗大多是一刀切，现在更多是“有升有降”，即基于原有基础进行强化或升级，抑或在常规基础上进行降阶。乳腺癌辅助领域的升阶精准治疗主要体现在三个方向：首先是luminal型患者如何使用新药（比如CDK4/6抑制剂），特别是高危患者到底具备哪些指标才达到用药标准；其次是HER2阳性乳腺癌的用药探索，比如DS8201未来可能进入辅助或者新辅助强化，但目前可使用的药物比较有限，眼下探索的是在标准双靶结束后序贯使用奈拉替尼的适用人群，因而投票大都关于该药物的适用人群亚群，比如使用该药时肿瘤的大小、淋巴结的多少以及具体的临床病理特征；最后是三阴性乳腺癌，目前免疫治疗的很多进展是在该亚型晚期患者中获得的，我国的免疫治疗也还未被批准用于临床，所以3C论坛主要目的是了解各位专家对此类药物的认可程度。

 

整体来说三个亚型有各自的升阶药物，而近年来也逐渐重视精准降阶治疗。我相信大多数乳腺癌可被治愈，那么就要去权衡药物的疗效和毒性。所以对于某些特定患者，比如特别小的肿瘤难道就一定需要做静脉化疗吗？HER2阳性同时伴有ER/PR阳性，难道就非要用化疗吗？有时采用内分泌联合靶向抗HER2治疗也可以达到很好的效果，所以我们也在不断探索。当然由于中国国情和医生心态的关系，我们对于降阶特别慎重，多数人的想法是“宁可错杀，不可放过”。但是我觉得降阶依然是趋势，毕竟我们要平衡有限的疗效和必然的毒性，从而让患者活得长又活得好。

 

第二个热议话题是普适性（或称为普及性）。我们知道国内外的研发和药物的使用都具备区域性的特点，很多药物在国内和国外并不是同步上市的。如果国际指南并未收录某项特征，但在中国人群中发现有数据支持良性结局，我们就会将其纳入指南。比如新辅助领域的吡咯替尼联合化疗的方案能够达到新辅助化疗后肿瘤迅速降期的疗效，因而被收录进中国指南。所以我觉得指南和投票不仅应该关注全球性的问题，还应该关注中国化的药物问题。

 

除了关注药物的普适性，我们还关注了国内的替代性产品。其中之一是新检测工具，这些工具在国外已经商品化，包括21基因检测工具（如Oncotype DX）、70基因检测工具（Mammaprint）等，而国内可能只有70基因检测工具的代理权。如何理解国内这些原装产品及替代产品的性能及优劣，我们也通过投票和讨论来了解大家对于国内的21基因和70基因的认知程度及选择方向。

 

 

对于国外已经成型的一些药物（比如PD-1抑制剂帕博利珠单抗），这些原品在国内还没有上市，我们的问题是目前的替代品能够替代原品吗？而当我们无法获得原品而又不得不使用国内药物时，大家选择的倾向是什么？这些问题的答案可能会在未来的指南更新中做一定的参考。我们会把专家认可度不高的药物放在特别慎重的位置。而如果大家认可度非常高但是确实国内没有上市，我们会在适当的可选部分做一个界定。经过医生和患者的认可，最终让它进入到我们的治疗领域。

 

余科达教授：我觉得它会按照精准化和普及化进行修改。上述内容如果合适，基本会进入到新的内容编纂中。但是从2007年指南发表到现在已经有15年的时间，我们的指南更多的是修修补补。我们的修补更多取决于精准化和普及化之下哪些内容可用。比如PD-1抑制剂能不能被来年10月份发布的指南收录，一方面取决于当下的循证医学证据，同时也取决于能否在中国上市。医疗政策和循证医学证据我们要兼顾，不能只关心循证医学证据而放弃医疗领域的文书和适应症。

 

其次如果在来年更新时虽然国内的认可度很高但循证医学证据不足，我们也会进行适当限定。我们不希望中国成为世界的孤岛，而希望循证医学是它的主心骨，这点是毋庸置疑。所以政策制定和循证医学证据支持两者结合才会真正决定来年的治疗方法，两者也是这些药物和这些理念能否进入到指南修订的重要考虑因素。

 

郝春芳教授：晚期乳腺癌治疗部分的专家讨论和投票是基于最新发布的2022年小红书更新版，因为此次更新版已经纳入了今年诸多新的研究结果，并且相应治疗方案已经写入指南。如既往使用过CDK4/6抑制剂的晚期乳腺癌，也增加了T-DXd（HER2低表达）与戈沙妥珠单抗的可选方案。三阴性乳腺癌中HER2低表达后线治疗增加了T-DXd方案。在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中增加了H+Pyro+T方案（目前仅有ASCO大会口头报告的报道）等。

 

此次讨论重点在于2023年指南进一步完善的概念性内容以及治疗方案的合理化布局。如参考ABC6共识，建议CBCS指南增加内分泌治疗NAIVE（初治）人群对于内分泌治疗敏感性描述；由于从未接受过ET，尚不清楚对ET的敏感性或耐药性，建议增加注解；耐药性是一个连续统一体，这些定义适用于临床试验而不一定适用于临床实践。绝大多数专家投赞成票。

 

 

目前指南中，对于非甾体（甾体）AI失败后未使用过CDK4/6抑制剂的患者，推荐方案中包括CDK4/6抑制剂联合甾体（非甾体）AI。鉴于AI有诱发ESR1突变的研究结果，以及氟维司群联合CDK4/6抑制剂有更确切的治疗优势，专家讨论认为尽管ESR1基因不足以成为常规检测项目，但可以优选CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗。

 

基于2023年药品可及性和适应症，对于HER2阳性MBC，T-DXd在二线是否由“可选”到“考虑”？绝大多数专家投赞成票。目前指南中的二线后方案是奈拉替尼联合卡培他滨作为推荐方案。鉴于中国二线治疗多用吡咯替尼联合卡培他滨治疗，因而将“尚未使用过的抗HER2治疗药物”由“考虑”到“推荐”级别？绝大多数专家投赞成票。

 

 

郝春芳教授：在晚期乳腺癌治疗部分，概念性描述会更完整、更细化。如晚期乳腺癌的描述、内分泌敏感性的描述，以及随着新的研究结果的报告，在内分泌治疗原则中CDK4/6抑制剂的跨线治疗描述也会有相应更新。随着新的研究结果、药物治疗适应症的批准以及可及性的改变，部分治疗方案的推荐级别还会有所改变，进而优化临床诊疗布局。