编者按：随着国民生活水平的提升，结直肠癌已跃升为我国发病率第二位的恶性肿瘤。为进一步寻求治愈，免疫治疗的崛起为结直肠癌的转化降期、谋求更多手术机会带来了希望，在辅助治疗领域也在不断开拓前行。重庆医科大学附属第一医院紧跟前沿进展，在早筛、早诊、早治的基础上，开辟新的手术技术，积极开展MDT合作，以手术综合治疗方式为患者带来更多获益。肿瘤瞭望特别邀请重庆医科大学附属第一医院魏正强教授概览当下结直肠癌围术期免疫治疗进展，一展重医附一外科诊疗特色。

 

肿瘤瞭望：请您谈谈当前结直肠癌新辅助治疗和辅助治疗的排兵布阵是怎样的？

 

魏正强教授：结直肠癌是全世界范围内的高发癌种，多发生在西方发达国家。近年随着我国国民生活水平的提高，饮食结构向高蛋白、高脂肪、低纤维素转变，结直肠癌的发病率也在逐年上升。2022年国家癌症中心报告显示，结直肠癌已然成为我国发病率第二位，死亡率第四位的癌种。

 

结直肠癌预后相对较好，早期发现、早期诊断和早期治疗是结直肠癌治愈的关键。早期结直肠癌5年生存率（OS）超过90%，几乎100%可以达到治愈，随着分期的升级，Ⅳ期结直肠癌5年OS率仅约10%~20%。当然晚期结直肠癌与其他实体瘤不同，仍有治愈的希望，可切除的结直肠癌肝转移可以通过手术综合治疗使5年OS率达到40%左右，结直肠癌肺转移也可以通过综合治疗获得长期生存。如若患者初治即不可切除，则会选择以氟尿嘧啶类、铂类或伊立替康为基础的化疗方案进行系统治疗，放之四海而皆准。

 

对于初始不可切除的转移性结直肠癌、局部晚期结直肠癌，化疗是新辅助治疗或转化治疗的常见选择。NCCN指南建议对MSI-H/dMMR患者也可以选择免疫新辅助治疗；CSCO指南则同样建议对传统化疗联合靶向治疗不佳的MSI-H/dMMR潜在可切除患者使用免疫检查点抑制剂转化治疗。我国大部分结直肠癌患者初治分期较晚，多数情况下需要术后辅助治疗以提高5年OS率。临床常用的辅助治疗方案多以含氟尿嘧啶方案为主，如单药卡培他滨、5-FU/LV方案、CapeOX、FOLFOX方案等。由于缺乏强效证据，2022年CSCO指南指出除了临床研究外，TAS-102、靶向药物、免疫治疗药物暂不推荐辅助治疗。

 

如今，结直肠癌的治疗已经形成了以手术为主，联合放疗、化疗、靶向、免疫治疗的综合治疗格局，极大提高了治疗效果，而且免疫治疗的发展将带来更多进步。

 

肿瘤瞭望：手术是结直肠癌极为有效的治疗方式，为争取更多手术机会，请您谈谈有哪些患者适合新辅助治疗，在免疫新辅助治疗方面又有哪些进展？

 

魏正强教授：我国以进展期结直肠癌居多，相当比例的患者需要采取新辅助降期以提高切除率，提升疗效。随着近年免疫治疗的发展，NCCN指南推荐对初始不可切除的局部进展期的dMMR/MSI-H结直肠癌采用免疫新辅助治疗，如T4b、dMMR/MSI-H患者可以采取传统的FOLFOS、CapeOX化疗方案，抑或是帕博利珠单抗单药、纳武利尤单抗±伊匹木单抗方案。以上免疫新辅助治疗的推荐来源之一是NICHE研究。2022年ASCO最终数据分析显示，NICHE研究32例dMMR结肠癌患者采用双免疫新辅助治疗后，100%出现病理缓解，主要病理缓解率（MPR：残余肿瘤≤10%）高达97%，获益明显。免疫单药新辅助治疗方面，2022年ASCO LBA5公布的一项前瞻性研究显示，针对14名MSI-H的Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌患者使用抗PD-1单药Dostarlimab新辅助治疗6个月，实现100%完全临床缓解（cCR），从而豁免了手术。该研究令肿瘤内外科医生倍感惊艳，为未来患者豁免手术实现治愈展现了美好前景。

 

回望我国，2022年3月24日，基于ASTRUM-010研究，CFDA批准斯鲁利单抗的适应症为用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者。在ASTRUM-010研究中，斯鲁利单抗应用于所入组的45例结直肠癌患者的ORR达到46.5%。中国自主研发的面免疫抑制剂取得了与国际产品不相上下的成就，结果令人振奋。期待上海复宏汉霖生物技术有限股份有限公司能够进一步带来斯鲁利单抗新辅助治疗的更多数据。

 

MSI-H/dMMR新辅助免疫治疗的结果有目共睹，而对于结直肠癌中占比更大的MSS患者，免疫联合治疗在局部进展期结直肠癌也取得了一些进展。VOLTAGE-A研究针对局部晚期直肠癌采用新辅助放化疗联合免疫治疗，主要研究终点显示MSS型肠癌患者的pCR率达到30%，疗效尚可。另一项PANDORA研究是前瞻性、II期研究，对局部晚期直肠癌患者使用卡培他滨同步放疗后，继以度伐利尤单抗，在55例可评价的患中，临床反应率达到了81.8%，pCR率为32.7%，疗效较好。此外，还有一项研究评估了新辅助短程放疗联合FOLFOX化疗，再加上Avelumab免疫治疗对局部晚期直肠癌的效果，pCR率为37.5%，为临床提供了新的可选方案。免疫联合放化疗应用于结直肠癌新辅助治疗的研究在不断开拓，期待它们能带来更好的结果。

 

肿瘤瞭望：众所周知，在您和众多专家的努力下，重庆医科大学附属第一医院形成了独有的肠癌手术风格，请你介绍一下重医附一的肠癌手术有哪些特点？

 

魏正强教授：重庆医科大学附属第一医院暨重庆市胃肠疾病中心是重庆最大的胃肠道肿瘤中心，每年的胃肠道肿瘤收治量和手术量在全国处于领先地位，也形成了我们的特色领域。

 

第一，肠癌的早诊早治是我们重点关注的方向。目前我们正在牵头一项重庆市的结直肠癌攻关项目，其主要部分在于结直肠癌早筛，业已联合几家中心筛查了约4万例，包括大便隐血、肠镜、粪便DNA等方面的筛查，提高了息肉、腺瘤、癌症的早期发现水平。将来，我们会在全市推广会该模式，助力结直肠癌患者的早期发现。借助本次机会和肿瘤瞭望平台，我希望提醒广大普通人群：结肠癌的早期症状不明显，我国40岁以上的人群建议进行肠癌筛查。如果有肠癌家族史、家族息肉病或其他的炎性肠病等，那肠癌的筛查要更紧密一些。

 

第二，在规范化诊断方面，如常规的纤维结肠镜检查、CT检查、核磁共振检查、PET-CT检查、基因检测等，我们均做到了与国内其他先进中心齐头并进，和国际接轨。

 

第三，多学科诊疗（MDT）国内领先。对于一些局部晚期或转移性结直肠癌患者，我中心的MDT团队每年会开展了几百例的MDT会诊，通过综合治疗改善晚期患者生存，长久的磨砺也使我们团队在结肠癌肝转移等晚期结直肠癌治疗方面保持领先。

 

第四，在局部晚期结直肠癌的肿瘤扩大手术方面，作为重庆的大型三甲教学医院，我们十分重视此类疑难危重手术，率先在西南地区开展联合盆腔脏器切除术、右半结肠联合十二指肠切除术，均能为患者带来较好的预后。

 

第五，微创技术成熟。微创手术是目前国内外主流的手术治疗方式，我中心的内镜下早期癌症切除、经肛微创手术（TAMIS手术）、腹腔镜辅助手术、单孔腔镜手术、NOTES手术等均积累了丰富的经验。

 

第六，我中心机器人手术也发挥出了较好的作用。虽然机器人手术费用较高，但相对于腔镜手术，其具有更高的放大倍数、可在3D视角下操作、远程机械臂遥控操作的优势，其稳定性和清晰度可在一定程度上提高手术效果。

 

第七，积累了大量保护器官功能的成熟经验。我中心尽可能通过新辅助治疗、独特的术式等保存患者器官功能。随着我国生活水平的提高，结直肠癌发病逐渐年轻化，我们在全国首创开展了腹膜外卵巢移位术，为年轻患者保护了卵巢功能和生育功能，意义非常重大。再者，我们通过MDT诊疗，以新辅助治疗等方式为低位直肠癌保肛手术创造条件，并取得了很好的效果，极大保障了患者的肛门功能和心理健康。此外，在十二指肠保护、神经功能保护方面，我中心也极具优势。

 

第八，在护理方面，我中心对造口专科护理做了大量研究和工作，并成立了伤口造口失禁专科护理单位，开展了相应的培训班，并准备在未来成立相关的造口学校，进一步扩大护理优势。

 

以上便是我中心的部分特点，谢谢大家。

 

肿瘤瞭望：为更好的巩固肠癌手术疗效，辅助治疗必不可少，对于结直肠癌的免疫辅助治疗，有哪些重磅研究需要重点关注？

 

魏正强教授：结直肠癌的免疫治疗发展全球瞩目，全世界范围都在如火如荼开展。目前像ATOMIC研究（NCT02912559）、POLEM研究（NCT03827044）等对MSI-H/dMMR结直肠癌患者使用免疫联合化疗辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在进行，我们十分期待这些研究结果的发表。另一方面，MSS患者占结直肠癌的大多数，对于此类患者免疫治疗是否可行也需深入研究，为大部分结直肠癌患者寻找更多希望。虽然当前在免疫辅助治疗暂无较强的循证医学证据，相信随着未来更多的研究结果的公布，将为结直肠癌的治疗带来革命性的改变。

 

 

魏正强博士后

 

主任医师，教授

 

重庆医科大学附属第一医院（重庆市胃肠疾病中心）

 

胃肠外科主任，普外科副主任

 

重庆市胃肠疾病中心主任

 

中国医师协会外科医师分会机器人专委会委员

 

中国医师协会肛肠医师分会微创专委会委员

 

重庆医院协会外科管理专委会主任委员

 

重庆中西医结合协会肛肠专委会副主委

 

重庆医师协会外科分会胃肠外科专委会副主委

 

重庆抗癌协会大肠癌专委会常委