放疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗体系中的重要手段。根治性同步放化疗（CCRT）成为不可手术局部晚期NSCLC的标准治疗，但既往患者5年总生存率（OS）仅为17%-32%。免疫治疗的出现为改善局晚NSCLC预后带来了新机会。2017年的PACIFIC研究是免疫联合放化疗的首次成功，PACIFIC方案（根治性同步放化疗序贯度伐利尤单抗巩固治疗）也正式成为现行标准治疗推荐，免疫治疗从此进入局晚NSCLC患者的全程管理。在第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会（CSCO 2022）上，复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授在报告分享中，从放疗视角出发展望免疫治疗时代ⅢA/B期NSCLC的治疗。

 

 

PACIFIC随机、双盲、安慰剂对照的大型多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在经含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的局部晚期NSCLC（Ⅲ期）患者中维持治疗的疗效。入组条件包括Ⅲ期不可切除NSCLC，含铂方案同步放化疗（至少2周期）疾病未进展，18岁以上（含），PS评分0-1，预计生存12周以上。共纳入713例受试者，按2︰1比例随机分为度伐利尤单抗维持治疗组（度伐利尤单抗，10 mg/kg，2周为1周期，最长治疗12个月）476例，安慰剂对照组237例。主要研究终点为PFS（BICR应用RECIST v1.1标准）和OS，次要研究终点包括ORR（per BICR）、DoR（per BICR）、TTDM、安全性和耐受性、PROs。根据患者分组时年龄（＜65岁或≥65岁）、性别及吸烟史进行分层分析。结果显示，放化疗后度伐利尤单抗维持治疗的患者获得PFS和OS的显著延长。

 

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PACIFIC研究5年OS结果更新，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别是47.5个月vs 29.1个月，度伐利尤单抗可以显著延长中位OS。度伐利尤单抗维持治疗的5年OS率42.9%，5年PFS率达33.1%（图1）。

 

图1.PACIFIC研究更新OS（A）和PFS（B）

 

2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）公布了Keynote189研究5年随访数据，帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组5年OS率分别为19.4%和11.3%，5年PFS率分别为7.5%和0.6%，展示出了免疫治疗的长期获益（图2，图3）。

 

图2.Keynote189研究5年OS率。

 

图3.Keynote189研究5年PFS率。

 

ESMO 2022上公布的Keynote407研究5年随访结果显示，帕博利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组5年OS率分别为18.4%和9.7%，5年PFS率分别为10.8%和3.5%（图4，图5），同样证实了免疫治疗的长期获益。

 

图4.Keynote407研究5年OS率。

 

图5.Keynote407研究5年PFS率。

 

在OS和PFS明显改善之外，放疗联合免疫治疗，还存在改善免疫微环境、激活远端效应等作用，因此放疗+免疫在晚期NSCLC治疗中有着广阔的应用空间。

 

 

目前还没足够证据提示不要做放疗。回答了“要不要”的问题，接下来应该关注“怎么做”。随着放疗技术从2D→3D→4D时代的转变，多项研究证明放疗的毒性反应在减小。

 

此外，人们对选择性淋巴结照射（ENI）的认识正在转变。在ⅢA/B期NSCLC进入免疫治疗时代之前就已有研究结果提示舍弃ENI的获益。一项研究证实，与ENI组相比，累及野照射（IFI）组患者获得了更好的总体缓解率和更好的5年局部控制率，IFI组放射性肺炎发生率低于ENI组。另一项前瞻性随机研究旨在通过比较IFRT与ENI联合同步化疗来评估局部失败及其对生存率的影响，结果显示IFRT组相比ENI组，PFS有改善趋势，OS有明显提高。进入免疫治疗时代后，也有关于ENI是否会影响免疫反应的考量。一项研究开发了临床前模型，比较加入或不加入ENI的立体定向放射治疗（肿瘤RT）这2种放疗策略的免疫学差异，旨在考察ENI是否影响适应性免疫反应以及放疗与免疫检查点阻断（ICB）的联合疗效。结果发现，肿瘤RT与肿瘤内T细胞趋化因子信号的上调相关，导致抗原特异性CD8+效应T细胞以及FoxP3+调节性T细胞（Tregs）大量浸润。研究发现，ENI的加入通过改变趋化因子表达和CD8+T细胞运输，抑制适应性免疫反应。研究结果提示临床联合使用立体定向放射治疗与免疫治疗时，应考虑放疗策略的免疫调节作用。

 

朱正飞教授指出，放疗联合免疫模式的使用，需要考量的因素非常多，包括免疫治疗的种类、使用的时间点和剂量，放射治疗的粒子种类、放疗剂量、照射部位和放射野等，需要大量的探索去明确最优模式。

 

 

局晚期NSCLC的选择性个性化放免联合治疗研究SPRINT是创新性生物标志物驱动的前瞻性II期临床研究，探索LA-NSCLC局部和系统治疗模式的转变。关键入组标准包括不可切除的II期或III期NSCLC，ECOG PS 0-1，PD-L1 TPS≥50%（采用22C3免疫组化检测），TPS较低的受试者将被纳入单独的队列，并接受放化疗。试验组纳入25例（PD-L1 TPS≥50%），采用帕博利珠单抗200 mg/21天，3个周期，随后采用PET-剂量雕刻放疗（肿瘤/淋巴结代谢容积＜20cc：48Gy，分20次进行；肿瘤/淋巴结代谢容积＞20cc：55Gy，分20次进行）治疗4周，再进行帕博利珠单抗200 mg/21天，12个周期的维持治疗。对照组38例（PD-L1 TPS＜50%），采用标准放化疗和辅助治疗。研究主要终点为1年PFS，假设该值将超过65%；次要终点包括不良事件（CTCAE v.4.03）、CT（RECIST）和PET（PERCIST）显示的对帕博利珠单抗诱导后的反应，以及OS。探索性分析表明，帕博利珠单抗诱导后PET的肿瘤应答情况与良好的PFS相关，1年PFS率73%，1年OS率91%（图6，图7）。

 

图6.帕博利珠单抗诱导后CT和PET应答情况

 

图7.1年PFS和OS率

 

朱正飞教授提出，放疗参与NSCLC治疗全程，联合免疫使用前景广阔。在没有足够证据提示不要做放疗的背景下，依据患者实际情况，实施个性化治疗是ⅢA/B期NSCLC的未来治疗方向。

 

参考文献

 

1.David R Spigel et al.Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial:Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2022 Apr 20;40（12）:1301-1311.doi:10.1200/JCO.21.01308.

 

2.M.C.Garassino，et al.2022 ESMO ABSTRACT 973MO.KEYNOTE-189 5-year update:First-line pembrolizumab（pembro）+pemetrexed（pem）and platinum vs placebo（pbo）+pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC

 

3.M.S.Novello，et al.2022 ESMO ABSTRACT 974MO.

 

4.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:94-102

 

5.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017

 

6.Shuanghu Yuan et al.A randomized study of involved-field irradiation versus elective nodal irradiation in combination with concurrent chemotherapy for inoperable stage III nonsmall cell lung cancer.Am J Clin Oncol.2007 Jun;30(3):239-44.doi:10.1097/01.coc.0000256691.27796.24.

 

7.Ming Chen et al.Involved-Field Radiotherapy versus Elective Nodal Irradiation in Combination with Concurrent Chemotherapy for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer:A Prospective Randomized Study.Biomed Res Int.2013;2013:371819.doi:10.1155/2013/371819.

 

8.Ariel E Marciscano et al.Elective Nodal Irradiation Attenuates the Combinatorial Efficacy of Stereotactic Radiation Therapy and Immunotherapy.Clin Cancer Res.2018 Oct 15;24(20):5058-5071.doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-3427.

 

 

朱正飞教授

 

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任医师

 

复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任

 

博士生导师

 

复旦大学胸部肿瘤研究所副所长

 

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

 

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员

 

中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员

 

上海市医学会放射治疗专业委员会青年委员

 

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

 

入选上海市浦江人才计划，上海市卫健委“医苑新星”杰出青年医学人才计划

 

获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）

 

MD.Anderson肿瘤中心访问学者