编者按：2022年10月28日，第五期ESMO吾谁与共直播开启。本期直播由天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授、北京大学肿瘤医院宋国红教授共同担任大会主席。会上，北京大学第三医院王墨培教授带来了“破——HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局之变”的讲课，天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授带来了“立——HER2低表达晚期乳腺癌进阶之路”的讲课。“鸿儒谈笑间——会议讨论”环节，在佟仲生教授的主持下，宋国红教授、王墨培教授、郝春芳教授、姜晗昉教授、刘淼教授、徐玲教授就HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者的治疗进展共同进行了讨论。现将会议内容整理如下，以飨读者。

 

会议伊始，大会主席佟仲生教授、宋国红教授发表了大会致辞。他们首先对参与此次会议的专家、学者表示感谢，并表示本次会议主要聚焦于ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌及HER2低表达乳腺癌的进展，希望通过本次会议的召开，能让大家更加充分了解新型ADC药物在乳腺癌临床应用中的前景。

 

王墨培教授首先对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局进行了介绍。她指出，CLEOPATRA研究提示，曲帕双靶联合紫杉是目前HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗OS最长的方案，OS达57.1个月，这奠定了曲帕双靶联合紫杉在一线治疗中的地位。二线治疗中，T-DXd的出现打破了T-DM1原有的治疗地位。DESTINY-Breast03研究（DB-03）研究中，T-DXd与T-DM1进行头对头比较并取得了阳性结果。T-DXd治疗的患者经研究者评估的中位PFS长达25.1个月，开创了HER2阳性晚期乳腺癌PFS获益的新高度，也因此获得了NCCN等国外指南的一致推荐。考虑到药物可及性和药物经济学等多重因素，我国相关指南中也推荐吡咯替尼+卡培他滨作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗策略。

 

 

当前，HER2阳性晚期乳腺癌患者的后线治疗策略有多种方案可供选择。如HER2CLIMB研究提示，对于既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌，图卡替尼联合曲妥珠单抗+卡培他滨可显著降低疾病进展或死亡风险，并且图卡替尼联合方案显著降低了脑转移患者疾病进展或死亡风险。

 

 

王墨培教授在讲课中提到，2022年ESMO大会上PHILA研究显示，对于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗，无论是研究者评估的中位PFS（24.3个月vs 10.4个月）、ORR（82.8%vs 70.6%）还是独立评审委员会评定的中位PFS（33.0个月vs 10.4个月）、ORR（88.2%vs 72.7%），吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛组较安慰联合曲妥珠单抗和多西他赛组，都显示出了较治疗效果。但该研究随访时间较短，并未有OS结果出现，期待更多数据披露。

 

 

安全性方面数据显示，吡咯替尼组3级TRAE发生率89.9%，其中最常见2～3级TRAE是中性粒细胞计数下降（62.6%vs 65.2%）、白细胞计数下降（53.2%vs 50.9%）和腹泻（46.5%vs 3.1%），与既往报道的相关毒性一致。3级腹泻主要发生在第1周期，第2周期及以后显著减少，未发生4级或5级腹泻。严重TRAE发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛（PHT）可能是帕妥珠单抗不可用、负担不起或禁忌症患者的一种新的替代选择。

 

王墨培教授总结到，目前曲帕双靶仍是HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准，PHILA研究中吡咯替尼组虽显示PFS获益，但OS尚无结果，研究中患者的腹泻等不良反应发生率较高，全程管理很具有挑战，且目前该研究结果仅为大会报道数据，全文尚未发表，因此PHILA研究改变当前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗策略仍需时日。展望未来，DESTINY-Breast09（DB-09）研究正在进行中，期待T-DXd能为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗带来更多数据。

 

 

王墨培教授在讲课中提到，若吡咯替尼用于一线治疗，二线治疗是否还可以应用吡咯替尼+卡培他滨或ADC药物？既往临床研究数据对于当前临床实践是否仍具有指导意义？随后，王教授首先对既往二线治疗的相关研究进行了回顾：EMILIA研究结果显示，T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨，PFS、OS显著延长；PHOEBE研究数据显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，PFS显著延长5.7个月（12.5个月vs 6.8个月）。DESTINY-Breast03研究中，研究者评估的PFS显示，T-DXd组的中位PFS长达25.1个月，打破了HER2阳性乳腺癌二线治疗的格局，也成为了PFS的“天花板”。因此，DESTINY-Breast 03研究公布之后，T-DXd被国内外权威指南（NCCN、ESMO）推荐为新的二线治疗标准。

 

王墨培教授总结到，通过对既往数据的分析，DB-03研究入组了62%的曲帕双靶经治人群，16%的TKI经治人群，且也入组了部分单靶经治人群，因此，更符合当前治疗实际，更适合作为二线治疗方案。

 

 

脑转移是HER2阳性乳腺癌较常见的转移部位，由于血脑屏障的存在，患者一旦出现脑转移，治疗较为棘手。DB-03研究中也纳入了基线存在脑转移的HER2阳性乳腺癌患者，结果显示，T-DXd在稳定脑转移人群中中位PFS达15.0个月，显著延长治疗时间。基线脑转移患者颅内应答：CR为27.8%，PR为36.1%。对于活动性脑转移患者，T-DXd也有较好的治疗疗效，Ⅱ期TUXEDO-1研究数据显示，T-DXd治疗活动性脑转移患者，IC-ORR为73.3%，mPFS达14个月。因此，2021版ESMO指南也推荐T-DXd用于HER2阳性脑转移患者。

 

王墨培教授表示，既往数据结果显示，ADC在HER2脑转移患者中有较好的治疗效果，且多项相关研究正在进行中，期待T-DXd治疗脑转移的DESTINY-Breast12（DB-12）研究结果披露。

 

 

 

 

郝春芳教授提到，对于HER2低表达我们并不陌生，在NSABP B47研究中，曲妥珠单抗未能给IHC 1+或IHC 2+/ISH-的患者带来获益，但我们对HER2低表达治疗的相关研究从未停止。HER2低表达的定义来源于临床试验的入组标准，即IHC1+或IHC2+/ISH-。由于HER2低表达状态并不稳定，因此，HER2低表达患者的治疗仍存在的挑战，也未满足患者治疗需求。

 

T-DXd的横空出世使我们更加关注HER2低表达人群。DS8201-A-J101是剂量扩展的Ⅰ期临床研究，旨在评估T-DXd在晚期实体恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性。研究结果显示，在晚期的HER2低表达乳腺癌人群中，经过T-DXd治疗后，研究者评估的疗效终点显示，ORR达44.4%，PFS达8.0个月。

 

DESTINY-Breast04（DB-04）研究是T-DXd在晚期HER2低表达乳腺癌患者中开展的Ⅲ期临床研究，目前公布的数据显示，HR+人群mPFS达到10.1个月，OS达到23.9个月；且在HR阳性患者人群、全人群中均获得了PFS和OS的获益。在HR阳性亚组人群中，无论患者既往是否使用过CDK4/6抑制剂，是否有内脏转移，T-DXd都显示了较好的获益。基于此，FDA批准了T-DXd的新适应症：T-DXd用于治疗HER2低表达（IHC 1+or IHC 2+/ISH-）不可手术切除或转移的成人乳腺癌患者，转移的患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发。

 

 

2022年ESMO大会上，DB-04研究患者治疗结局（PRO）数据公布。数据显示，在HR+队列中，接受T-DXd治疗的患者总体健康状态、功能状态均较好。此外，郝春芳教授还对TROPiCS-02研究数据进行了介绍，数据显示，与医生选择的化疗（TPC）相比，SG能显著改善HER2低表达患者的PFS（6.4个月vs 4.2个月），但TROPiCS-02研究入组人群更靠后线（3-5线）。TROPiCS-02预先计划第二次中期分析OS结果显示，与TPC相比，SG显著改善患者OS（14.4 vs 11.2个月）。随后，郝春芳教授将HR+/HER2-晚期乳腺癌经治后的PFS数据进行了对比，结果显示T-DXd的数据更为优异。

 

 

最后，郝春芳教授对本次讲课做出了总结。随着HER2靶点的药物研发，HER2低表达乳腺癌受到持续关注。T-DXd获批FDA HER2低表达适应症，可能改写乳腺癌治疗格局。但目前仍有问题亟待解决：如HER2状态不稳定及HER2低表达下限等。

 

 

在佟仲生教授的主持下，宋国红教授、王墨培教授、郝春芳教授、姜晗昉教授、刘淼教授、徐玲教授共同就HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者的治疗进展进行了讨论。

 

佟仲生教授：基于PHILA研究的结果，您是否会改变HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床实践？对于何种患者您会考虑PHILA研究的吡咯替尼联合方案呢？

 

姜晗昉教授：对于曲妥珠单抗治疗停药24个月以内复发的患者，我会根据PHILA研究入组人群来选择吡咯替尼联合方案。对于曲妥珠单抗治疗停药＞24个月的患者，我会根据CLEOPATRA研究，采用曲帕双靶进行治疗。

宋国红教授：当前，曲帕双靶一线治疗的地位更加稳固，若PHILA研究5年OS能达到或者超越57.1个月，我会考虑吡咯替尼联合方案。PHILA研究中应用过曲妥珠单抗治疗的患者比例并不是很高，这并不代表目前患者的临床治疗特征。若患者治疗过程中用过曲妥珠单抗，且疾病进展较快，我会考虑吡咯替尼联合方案。

 

佟仲生教授：您如何看待DB-03研究对中国HER2阳性晚期乳腺癌临床实践的影响？

 

刘淼教授：DB-03研究与标准二线治疗方案进行对比，从试验设计来看较为严谨，也取得了较好的生存数据，为中国患者提供了较好的治疗选择。

 

佟仲生教授：对于出现脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者，应如何合理进行药物选择？

王墨培教授：脑转移可以分多种亚型，在临床中需根据临床症状谨慎进行区分。如果患者为稳定型脑转移且伴有其他症状，建议应用ADC类药物，如T-DXd。若患者需合并放疗，可以应用TKI类药物进行治疗。

 

佟仲生教授：对于HR+/HER2低表达乳腺癌患者，内分泌治疗失败且经过一线化疗后，您会如何选择治疗药物？

 

郝春芳教授：对于存在内脏危象的HER2低表达乳腺癌患者，ADC药物和化疗都是可选方案。对于BRCA突变的患者，我会首先使用PARP抑制剂进行治疗，若患者出现疾病进展，我会选用ADC药物。我认为对于有明确靶点的患者，应首先使用靶向治疗药物，ADC可以考虑稍靠后使用。

 

会议最后，宋国红教授进行了会议总结。她表示本次会议我们对T-DXd这一治疗药物又有了更加充分的认识，无论在HER2阳性和HER2低表达患者人群中，它都有较好的治疗效果，期待该药物尽快进入中国，使我们的患者有更多获益。

 

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