埃克替尼（凯美纳）是我国自主研发的肺癌领域第一款靶向治疗药物，其研发、应用及推广曾经获得2015年国家科技进步一等奖并被誉为民生领域的“两弹一星”。埃克替尼的研究数据非常扎实，在临床前剂量探索、注册临床研究、大型真实世界研究、策略优化研究、转化医学研究、术后辅助治疗领域研究，均有丰富的数据。在二代和三代药物已经获批一线应用的前提下，作为一代EGFR-TKI的埃克替尼，一线治疗是否还有一席之地？

 

 

 

埃克替尼的早期临床研究展示了非常有益的安全性数据。在一项剂量爬坡研究中，研究者给予四种不同剂量的埃克替尼治疗：100mg、每日两次；150mg、每日两次；125mg、每日三次；200mg、每日两次。每一个剂量组的患者均未出现超过2例的3级及以上不良反应。随后，研究者又进行了更高剂量的爬坡，从“250mg、每日三次”开始，直到“625mg、每日三次”，最终确定的最大耐受剂量为“500mg、每日三次”的剂量，而这一剂量与埃克替尼获批的临床常规给药剂量“125mg、口服、每日三次”具有较大的差距。这不仅给埃克替尼留下了足够的安全窗，同时也为后续开展加量治疗及联合治疗提供了充分的数据。

 

埃克替尼的药代、药动数据

 

 

?大型注册临床研究：在获得埃克替尼充分的安全性数据的前提下，埃克替尼进行了两项大型前瞻性临床研究——ICOGEN研究和CONVINCE研究，以证实该药在临床的疗效。埃克替尼与吉非替尼头对头的非劣效III期临床研究于2013年9月在Lancet Oncology杂志发表，这项研究纳入全国27家研究中心的400例患者，仅用时9个月就完成入组。最终，埃克替尼组和吉非替尼组分别有199例和196例患者纳入分析。结果显示，埃克替尼在PFS水平非劣效于吉非替尼，两组中位PFS分别为4.6个月和3.4个月，HR=0.84，95%CI:0.67-1.05。在这项研究中，埃克替尼也展示了其更好的安全性数据，两组任何级别药物相关不良反应发生率分别为61%和70%，P=0.046；药物相关腹泻发生率更低，两组分别为19%和28%，P=0.033。基于这项研究数据，埃克替尼顺利上市。

 

此外，埃克替尼还和当时的另外一种标准治疗方式——含铂双药化疗进行了头对头的比较，即III期CONVINCE研究。III期CONVINCE研究仅历时一年半的时间，就完成669例患者筛查，并最终入组296例患者，符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为埃克替尼组或化疗组，两组基线特点均衡可比。埃克替尼组90%以上的患者存在远处转移病灶，并有27.7%的患者基线有脑转移。

 

从疗效看，埃克替尼丝毫不亚于其他一代EGFR-TKI类药物。埃克替尼组和化疗组在经过中位18.0个月和15.7个月的随访后，共出现202例终点事件，独立评审委员会评估的中位PFS分别为11.2个月和7.9个月（HR 0.61，P=0.006），疾病进展或死亡风险降低39%。研究者评估的数据与此类似，两组中位PFS分别为9.9个月和7.3个月（HR 0.65，P=0.005），疾病进展或死亡风险降低35%，差异均具有统计学意义。OS的中位随访时间为39.6个月，全组出现172例死亡事件（埃克替尼组和化疗组分别为89例和83例），两组中位OS分别为30.5个月和32.1个月，差异无统计学意义，P=0.8854。从安全性看，埃克替尼组和化疗组3级及以上不良反应发生率分别为9.5%和24.8%，治疗相关的3级及以上不良反应发生率分别为4.7%和23.4%。两组分别有2%和17.5%的患者因不良反应导致治疗中止。埃克替尼组同样更优。

 

埃克替尼的两项关键注册临床研究

 

 

由于在临床试验中患者的入排有严格的标准，因此临床试验中的数据能否在真实世界中复现十分重要。随后，埃克替尼又在真实世界中开展了大型的上市后IV期临床研究。这项研究共有6087例患者登记筛查，其中5549例患者纳入安全性及肿瘤响应评估，接近30%的患者年龄超过70周岁，任何级别的药物相关不良反应发生率为31.5%，最常见的为皮疹（17.4%）及腹泻（8.5%），仅有3例患者出现间质性肺炎。在665例携带EGFR敏感基因突变的可评估患者中，ORR和DCR分别为49.2%和92.3%，治疗线数并未显著影响患者疗效。一线、二线及三线接受治疗的患者ORR分别为56.3%、49.5%和43.7%，DCR分别为95.1%、92.3%和73.0%。大型真实世界研究的数据，为患者应用埃克替尼提供了更加充分的依据。

 

埃克替尼在真实世界中的数据

 

 

在临床上，携带21L858R突变的患者，通常对TKI的响应稍差，鉴于埃克替尼的安全性数据，能否给予高剂量的埃克替尼治疗，以提高这部分患者的疗效呢？为了回答这个问题，INCREASE研究应运而生。研究发现，给予翻倍剂量(250mg、口服、每日三次)的埃克替尼治疗后，患者的中位PFS达到12.9个月，与接受标准剂量的19del的患者疗效基本相似(12.5个月)，优于接受标准剂量(125mg、口服、每日三次)患者的9.2个月。而就安全性来看，增加剂量并未明显增加患者的不良反应，三组的安全性事件基本类似。

 

埃克替尼加量治疗21L858R突变患者

 

除了加倍剂量的探索，埃克替尼与其他药物的联合应用也为EGFR突变患者的治疗优化提供了新的可能。在埃克替尼联合含铂双药化疗对比埃克替尼单药治疗的临床研究中，联合方案显著延长了患者的中位PFS（16个月对比10个月，HR 0.59，P=0.003），且整体安全性可控。ALTER-L004单臂研究中，埃克替尼与安罗替尼的联合治疗也实现了15.1个月的中位PFS。

 

埃克替尼联合化疗对比埃克替尼单药

 

埃克替尼联合安罗替尼

 

 

基于组织检测EGFR突变可以指导埃克替尼的应用，那基于外周血检测是否同样可以指导埃克替尼的应用呢？近期，JAMA Oncology杂志发表的一项临床研究（CHALLENGE研究）发现，基于外周血ct-DNA的检测结果同样可以指导埃克替尼的临床应用。在CHALLENGE研究中，研究者共纳入116例患者，患者均诊断为肺癌但无法进一步明确组织分型，所有患者基线ct-DNA均为EGFR突变阳性且既往未接受过治疗。符合入组标准的患者给予埃克替尼治疗。研究发现，患者的ORR率达到52.6%，中位PFS和中位OS分别为10.3个月和23.2个月。从数值上看，与基于组织诊断EGFR突变且给予靶向药物治疗的疗效相似。

 

基于液体活检指导埃克替尼的应用

 

 

在晚期治疗领域，埃克替尼已经展示了良好的疗效及安全性，那么在术后辅助治疗领域，埃克替尼的疗效如何呢？在这一领域，埃克替尼是唯一一款获批的一代靶向药物，研究数据发表于The Lancet Respiratory Medicine。给予埃克替尼术后辅助治疗2年后，中位DFS由标准化疗组的22.1个月延长至47.0个月，降低复发风险达64%，3年的DFS率分别为63.9%和32.5%。在亚组分析中，评估为N0-1和N2的患者，HR值均为0.36，均展现了获益；而不同T分期及手术方式的患者，同样可以从这样的治疗中获益或者展现获益的趋势。在EVIDENCE研究中，化疗组的严重不良反应发生率达到14%，而埃克替尼组仅为1%。基于此，埃克替尼成为首个、也是目前唯一一个获批，用于术后辅助治疗的一代EGFR-TKI药物。

 

EVIDENCE研究的主要研究结果

 

 

目前，在EGFR这条通路已经有了一代(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代(达可替尼、阿法替尼)及三代(奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼)等多款药物获批临床应用。在第一、第二和第三代药物均获批临床应用的情况下，一代药物是否还有生存空间呢？

 

当然，从指南角度看，三代药物由于其出色的疗效及安全性，已经成为优先治疗推荐，但是，临床是否应依据指南按图索骥？临床常规是否存在一体适用的治疗策略？可能很大程度上还是取决于患者的具体情况。对于有脑转移的患者，自然以三代药物作为优先治疗推荐。但是，对于肿瘤负荷较低、仅仅局限在胸腔内转移的患者，部分研究显示，一代药物也可以带来15~16个月的中位PFS，这种情况下的“物尽其用”，同样是值得考虑的策略。此外，针对21L858R突变，部分研究的亚组分析显示，三代药物相较于标准剂量的一代药物并未给患者带来获益，一代药物埃克替尼的加量是值得考虑的治疗选择。此外，已经有众多研究探索了一代EGFR-TKI的基础上进一步联合化疗、血管靶向治疗等，患者最终的OS基本在45个月以上，甚至在联合化疗的NEJ-009研究中，患者的中位OS已经突破50个月。考虑到埃克替尼更好的安全性数据，其与化疗、血管靶向治疗的联合，完全可以作为可以考虑的治疗选择。