前言：帕博利珠单抗和斯鲁利单抗是两款PD-1抑制剂，且均在小细胞肺癌的一线治疗中进行了相关探索，但是，结局却不甚相同：帕博利珠单抗的OS为阴性结果，而斯鲁利单抗为阳性结果。当然，造成这种差异的原因多种多样，本期推送，我们将着重从统计角度进行解释。

 

 

ASTRUM-005研究(斯鲁利单抗)：研究全文近期发表于JAMA杂志。这项III期、双盲、国际、多中心、安慰剂对照的临床研究，纳入年龄≥18周岁、组织病理学或细胞病理学确认的广泛期小细胞肺癌患者，既往未经过治疗。符合入组标准的患者接受标准剂量依托泊苷(100mg/m2，d1-3)，联合卡铂(AUC=5)治疗，同时联合斯鲁利单抗(4.5mg/kg)或安慰剂治疗，强化治疗上限为4周期。本研究中，OS为单一主要终点，次要研究终点为PFS。该研究设定一次中期分析(在出现226例死亡事件时进行，此时的显著性水准设定为0.012)和一次最终分析(出现342例死亡事件时进行，显著性水准设定为0.046)并采用OBF法对I类错误进行校正。最终，免疫治疗组和安慰剂组分别有389例和196例患者纳入分析，两组中位OS分别为15.4个月和10.9个月，HR=0.63，P＜0.001，2年OS率分别为43.1%和7.9%；两组中位PFS分别为5.7个月和4.3个月，HR=0.48，两组ORR分别为80.2%和70.4%，中位DOR分别为5.6个月和3.2个月。研究达到了预设的OS终点，获得了OS的阳性结果。

 

ASTRUM-005研究的OS及PFS结果

 

KeyNote-604研究(帕博利珠单抗)：研究结果发表于JCO杂志。其入排标准与ASTRUM-005研究基本类似。符合入组标准的患者按照1:1的比例分组，接受不超过4周期含铂双药治疗的基础上联合帕博利珠单抗或联合安慰剂，但是，帕博利珠单抗为200mg的固定剂量。KeyNote-604研究与ASTRUM-005研究最大的不同在于其统计学设计。KeyNote-604研究采用PFS和OS的双终点设计，且设置2次中期分析和一次最终分析(第2次中期分析为PFS的最终分析，预设的PFS和OS的显著性水准分别为0.0048和0.0128)。最终的数据显示，两组的中位PFS分别为4.5个月和4.3个月，HR=0.75，P=0.0023，为统计学的阳性结果；两组的中位OS分别为10.8个月和9.7个月，HR=0.80，P=0.0164，已经大于其预设的显著性水准(P=0.0128)，最终错失了OS的阳性结果。

 

KeyNote-604研究的PFS及OS

 

 

与其说KeyNote-604研究是一个阴性的结果，倒不如说错失了阳性结果，这种错失主要归因于两个原因——预设的多次中期分析及中期分析没有按照计划进行。

 

KeyNote-604研究设定了两次中期分析，而多数研究仅仅设置1次中期分析，每多进行一次中期分析，虽然多了一次提前终止研究的可能，但同时也意味着α被更多的消耗掉，留给最终分析的α更小。KeyNote-604研究中，略显多余的多次中期分析使得α被过多的提前消耗掉，使得最终分析达到统计学显著性的难度大大增加。KeyNote-604研究预设的统计分析计划如下：研究采用PFS及OS的双终点设计，初始采取拆分来进行I类错误控制，PFS和OS分得的显著性水准分别为0.006和0.019，同时设置双向回收。由于PFS是阳性结果，因此，OS的2次中期分析实际是在单侧0.025的水平进行拆分，拆分基于的是OBF法。两次中期分析和一次最终分析的时间节点如下：第一次中期分析是在出现60%的终点事件的时候进行，此时的OS显著性水准为0.0024；第二次中期分析是在出现76%的终点事件的时候进行，此时的显著性水准为0.0064，此次分析也是PFS的最终分析；最终分析预计在出现294例死亡事件的时候进行，此时，OS的显著性水准是0.0167。

 

可能有读者已经注意到，统计分析计划中的显著性是0.0167，最终OS的P=0.0164，仍然小于预设的显著性水准，为何还是阴性结果呢？这里就要提到KeyNote-604研究错失OS的另一个原因——中期分析没有严格按照预先设定的计划完成。

 

在JCO文章中的“Statistical Analysis”部分，研究者详细阐述了预计的中期分析和实际的中期分析的差异。首次中期分析预计在出现332例PFS事件或175例OS事件时进行，此时消耗的α为0.0024，但实际分析的时候已经出现345例PFS事件以及182例OS事件；第二次中期分析预计在387例PFS事件或224例OS事件时进行，累计消耗的α为0.0071，实际进行分析的时候已出现396例PFS事件及274例OS事件；最终分析预计在出现294例死亡事件时出现，实际分析的时候已经出现357例死亡事件。由于前两次中期分析比预期的晚，因此，消耗的α均比实际要大，因此，最终分析时，α由预设的0.0167降低为0.0128，导致KeyNote-604研究错失了OS的阳性结果。

 

KeyNote-604研究预设和实际的统计分析计划

 

因此，从统计学角度看，KeyNote-604研究的失利，一方面是由于不恰当的中期分析，另一方面，预设的中期分析又滞后于原来的分析计划，导致α再次被额外消耗，最终使得该研究失去了获得统计学上显著性的可能。当然，设定PFS和OS的双重终点，可以使得结论更加可信，但是，如果研究少设置一次中期分析，那大概率会是一个阳性结果。考虑到斯鲁利单抗与帕博利珠单抗在前期研究中，具有相似的药代动力学，因此，两款PD-1类药物在小细胞肺癌一线治疗领域的迥然不同的结局，很大程度上是统计策略的差异导致的。