每年的十月是“世界乳腺癌防治月”，为了更好地传播国际前沿治疗理念，进一步推动我国各地区乳腺癌诊疗能力的规范化和优质化，汇聚专业与学术的力量，辉瑞在10月15日主办了2022年鸿鹄学院-乳腺癌中青年科学家培养计划第三期会议，在丹桂飘香的季节为大家奉上精彩纷呈的学术盛宴。

 

会议主席、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授致开场词：“鸿鹄学院是针对中青年临床科学家的培训项目和交流平台，聚焦乳腺癌领域的最新学术资讯和前沿理念。鸿鹄学院在2022年进化到2.0版，希望能持续帮助大家鸿鹄高飞，突破探索”。会议主席、天津医科大学肿瘤医院张瑾教授感叹道：“鸿鹄学院从2021年起航，2022年的第三期会议如约而至，期待参会的中青年医生将在鸿鹄学院的学习收获融入临床实践，为患者提供更好的医疗服务”。

 

会议主席

 

 

 

复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授在主会场介绍了2022 ESMO发布的HR+晚期乳腺癌研究进展。癌症管理中患者视角对于定义治疗价值至关重要，对于一项治疗方案，患者通常不仅要考虑疗效，还要考虑生活质量等因素。国际权威组织ASCO强调根据临床获益、毒性得分和额外得分（包括健康相关生活质量、症状缓解等因素）生成净获益（NHB）得分。ESMO临床效益量表（ESMO-MCBS）强调一种新疗法的潜在获益可总结为要么活得更长，要么活得更好。2022 ESMO也报道了多项研究的疗效和生活质量数据。

 

PALOMA-4是一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的III期临床研究，胡夕春教授进行患者报告生活质量分析，并在2022 ESMO年会上发表。PALOMA-4研究的生活质量分析结果显示，相比来曲唑单药治疗，哌柏西利联合来曲唑一线治疗可为HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后亚洲患者带来生活质量获益，中性粒细胞减少不影响生活质量；哌柏西利联合来曲唑治疗后未进展及缓解患者的生活质量显著改善。真实世界研究POLARIS显示，哌柏西利联合方案一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生活质量可保持稳定，基线时、6个月和12个月时的整体健康相关生活质量（QoL）、日常生活活动评分（ADL）和老年患者8项评分（G8）相近，这意味着哌柏西利通过改善患者生活质量提高了净获益。III期TROPiCS-02研究在局部复发不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中对比了戈沙妥珠单抗（SG）和医生选择的化疗，结果显示，CDK4/6抑制剂治疗进展后接受SG治疗显著延长了总体健康状况（GHS）/QoL、疲劳的至恶化时间（TTD），QLQ-C30的大多数评估项目中，SG较医生选择化疗组均有改善的趋势。在HR+/HER2低表达的晚期乳腺癌中，DESTINY-Breast04生活质量分析结果显示，T-DXd相比医生选择的化疗可以推迟GHS/QoL的恶化，并取得QoL获益。

 

在疗效方面，POLARIS研究显示，真实世界中哌柏西利一线治疗的中位无进展生存期（PFS）达35.2个月，中位总生存期（OS）为53.3个月。MONARCH 3研究发布了随访70.2个月时OS第2次分析结果，阿贝西利+非甾体AI一线治疗未显著改善ITT人群的OS结果。DAWNA 2和DAWNA 1研究结果显示，达尔西利联合方案用于一线和二线治疗显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，但血液学安全性较差。TROPiCS-02研究中几乎100%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，相较于医生选择的化疗，SG显著改善患者的中位PFS（5.5 vs 4.0个月；HR=0.66，p=0.0003）。AMEERA-3和acelERA BC研究结果显示，口服SERD（amcenestrant和giredestrant）后线治疗与医生选择的内分泌治疗相比，未能改善患者的PFS。

 

“大咖谈”专家讨论

 

在“大咖谈”讨论环节，多位临床医生分享了他们对“净获益”的见解。浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈俊教授认为，在获得良好疗效的前提下，改善生活质量是提高净获益的重要部分。广东省妇幼保健院连臻强教授指出不同CDK4/6抑制剂没有头对头研究，在大家认为各个药物的疗效差不多的情况下，衡量净获益时应考虑药物对个体患者生活质量的影响。山东省立医院姜蕊教授感叹CDK4/6抑制剂的出现为临床提供了高效低毒的治疗选择。不同的CDK4/6抑制剂在生活质量方面有哪些差异？沈俊医生点明“带瘤生存”和“长期持续用药”都会给患者带来心理负担，而哌柏西利采用服药三周停一周的方案，用药间隔期的存在让患者在心理压力下得到“喘息”。中山大学附属第三医院阮莹教授讨论了不同CDK4/6抑制剂的不良反应，比如哌柏西利的胃肠道不良反应的发生率更少，在维持生活质量方面有优势，临床医生应结合患者的基础疾病和个体情况选择最适合患者的CDK4/6抑制剂。姜蕊教授强调患者报告结局（PRO）应该纳入“经济毒性”，她也表达了对哌柏西利进入医保的期待。

 

 

 

北京大学人民医院王殊教授分享了2022 ESMO在HR+/HER2-早期乳腺癌领域的最新进展。在新辅助内分泌治疗方面，ADAPT和ADAPT cycle研究显示，对于绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者，无论复发评分（RS）如何，相较于内分泌单药治疗，卵巢功能抑制（OFS）联合他莫昔芬（TAM）或芳香化酶抑制剂（Al）均可以取得很好的术前内分泌治疗应答率，且OFS联合AI的效果优于联合他莫昔芬，尤其是在年龄≤40岁的极为年轻的患者中。在ADAPT cycle研究中，OFS联合AI的内分泌治疗应答率与使用AI的绝经后患者相当（76.9%vs 77.9%）。内分泌治疗类型、复发评分以及ER和/或PR表达是术前短期内分泌治疗应答的预测因子。

 

在延长辅助内分泌治疗方面，III期DATA研究的最终结果显示，2-3年辅助他莫昔芬治疗后无复发或转移的绝经后HR+乳腺癌患者继续接受6年或3年AI治疗，10年的校正后无病生存（aDFS）和OS数据均无显著差异。与ER和PR中仅一种受体阳性的患者相比，两种受体均为阳性的患者延长内分泌治疗的获益更多，6年AI治疗组的10年aDFS显著高于3年AI组（70.8%vs 64.4%；HR=0.77，p=0.008）；若激素受体双阳性患者的淋巴结阳性，肿瘤大小≥2cm，延长AI治疗可获得更大绝对获益。由此可见，激素受体状态可作为延长AI治疗的预测因素，淋巴结状态和肿瘤大小有助于进一步确定哪些患者可获得更多绝对获益。

 

2022 ESMO报道了TEAM试验中乳腺癌指数（BCI）对绝经后早期HR+乳腺癌患者的预后预测效果。根据BCI将N0患者分层为低危、中危和高危组，根据BCI N+将N1患者分为低危和高危组，分析未接受化疗患者的远处复发情况。结果显示，BCI/BCI N+分别是N0和N1患者总体远处复发（0-10年）和晚期远处复发（5-10年）的显著预测因素。这些结果进一步验证BCI可作为HR+乳腺癌辅助治疗决策的参考因素，预测延长内分泌治疗的价值。

 

摘要号150P的研究采用21基因复发评分评估Ki67高表达在ER+/HER2-乳腺癌中的预后作用。RS≥26定义为基因组高风险，高Ki67定义以20%为临界值。结果发现，无论21基因复发风险评分如何，Ki67高表达患者的复发风险更高。在luminal/HER2-患者中，PR阳性、年龄≤50岁、组织学低分级与Ki67高表达和基因组低风险明显相关。

 

“大咖谈”专家讨论

 

多位临床医生在“大咖谈”环节讨论了HR+早期乳腺癌绝经前患者的内分泌治疗选择，王殊教授和山东省立医院李玉阳教授一致认为低风险患者应选择他莫昔芬治疗，对中高风险患者应给予OFS联合AI的强化内分泌治疗。对于HR阳性且HER2阳性的患者，如何在靶向治疗的基础上确定内分泌治疗的强度？王殊教授建议参考患者的复发风险和治疗反应，预估内分泌治疗的获益程度。在延长内分泌治疗时长方面，杭州市第一人民医院瞿丽教授认为最重要的参考指标是患者的复发风险，另一个考量因素是患者对延长内分泌治疗的耐受性和依从性。广州市第一人民医院黄迪教授考虑到中国有很多非常年轻的患者，即使内分泌治疗10年后依然处于未绝经状态，对于极高危人群的进一步延长内分泌治疗，建议考虑患者的想法。山东省立医院李济宇教授强调在延长内分泌治疗的获益和不良反应之间应找到最佳平衡点。

 

 

本次会议在杭州、广州和济南三地设立分会场，多位专家针对HR+早期和晚期乳腺癌领域的临床焦点问题进行探讨。

 

 

 

在杭州分会场，浙江大学医学院附属第一医院魏海燕教授分析了如何使绝经后患者的辅助内分泌治疗“净获益”最大化。AIs成为绝经后早期乳腺癌的标准方案，在耐受良好的高危患者中可进行延长内分泌治疗。内分泌治疗时长的确定应平衡疗效与安全性，重视提高长期治疗的依从性，指南推荐优选对血脂和骨健康影响小的甾体类AI，以降低长期毒性，提高净获益。

 

浙江大学医学院附属邵逸夫医院陆海琦教授介绍了HR+/HER2晚期乳腺癌靶向治疗的新模式。在一线治疗方面，多项临床研究证明了CDK4/6抑制剂+AI相比化疗、内分泌单药的益处。以PALOMA-2研究为例，哌柏西利+AI方案的中位PFS达27.6个月，而且相比AI单药在内脏转移、仅骨转移、内分泌治疗敏感或耐药等各亚组中均有显著的PFS获益。PALOMA-2研究中，一线哌柏西利联合治疗显著延长内脏转移亚组PFS达19.3个月，降低疾病进展风险37%[1-2]。P-REALITY显示哌柏西利+AI一线治疗较AI单药显著延长OS（NR vs 43.1个月），且各亚组内全面获益[3]。在二线和后线靶向治疗方面，哌柏西利+AI一线治疗进展的患者应用阿贝西利可获益，其他选择包括西达本胺+依西美坦、Alpelisib+氟维司群等。

 

 

 

连臻强教授在广州分会场回顾了“乳腺癌20周年内分泌治疗历程”。乳腺癌内分泌治疗的变迁是以患者为中心诊疗观念的不断进阶。绝经前和绝经后乳腺癌的内分泌治疗模式不断探索和优化，越来越重视净获益。在未来，大数据、人工智能和新兴科技手段将成为医生最得力的助手，推动乳腺癌高度个体化的全程管理。

 

阮莹教授在报告中盘点了CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来的突破性变革。CDK4/6抑制剂联合方案是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗优选。在CDK4/6抑制剂耐药后，应用针对PI3K-AKT-mTOR通路和HDAC等靶点的靶向疗法，经临床研究证实可带来生存获益。

 

 

 

山东省立第三医院张金庆教授在济南分会场的报告题目为“乳腺癌内分泌治疗之PRO思考”。PRO需反映患者对药物治疗的感受，如有效性、安全性、耐受性和生活质量等。PRO可为临床提供更全面的诊疗依据，包括监测疾病复发，更早、更全面地发现症状负担或治疗相关不良反应，预测早期停药的高风险患者。中国乳腺癌PRO尚处于起步阶段，但蕴含生机，期待更多学者制定适合中国乳腺癌患者的PRO标准。

 

山东省肿瘤医院霍志军教授介绍了真实世界证据（RWE）对乳腺癌治疗发展的推动作用。RWE可检验随机对照临床试验（RCT）获得的疗效和安全性结果，评估某治疗方案对RCT入组标准以外患者的治疗价值，有助于探究影响药物有效性的因素，缩小药物有效性和效力间的差距。RWE的作用日益凸显，已经成为各国研究人员关注的热点。

 

心有鸿鹄志，扬帆正当时。吴炅教授和张瑾教授在会议总结中展望鸿鹄学院的未来发展，表达了对中青年医生的殷殷期望：希望鸿鹄学院真正成为中青年临床科学家成长和实现鸿鹄之志的平台，如同一股劲风给临床医生提供了翱翔的动力。

 

参考文献

 

1.Rugo HS，et al.Breast Cancer Res Treat.2019;174(3)719-729.

 

2.Finn RS，et al.N Engl J Med.2016;375(20):1925-1936.

 

3.DeMichele A，et al.Breast Cancer Res.2021;23(1):37..