编者按：ATTRACTION-2研究奠定了胃癌三线免疫治疗的地位，CheckMate 649研究、ATTRACTION-4研究、KEYNOTE-811研究等向一线免疫治疗开拓向前行，HLX10-006-GCneo研究进一步布局胃癌新辅助/辅助免疫治疗。从后线到前线，胃癌的免疫治疗在尝试不同的联合方案中逐步向前。与此同时，随着对免疫治疗生物标志物认识的加深，更精准高效的免疫治疗决策也在不断普及与升级，追求胃癌的治愈，是免疫时代每个医生的梦想。“肿瘤瞭望”特别邀请河南省肿瘤医院陈小兵教授畅谈胃癌免疫治疗发展之路，展望更精准、更前序、更优联合、更多治愈的美好明天。

 

肿瘤瞭望：随着免疫治疗标志物的发展及免疫检查点抑制剂的应用，请您回顾下在胃癌领域免疫治疗的重要进展？

 

陈小兵教授：胃癌的免疫治疗有以下特点：

 

第一，从泛癌种到精准治疗。免疫治疗已从既往多个癌种的泛泛选择走向由基因或蛋白精准检测、精准诊断指导的精准治疗。目前临床中决策免疫治疗最常用的指标有如下四个：错配修复（MMR）或微卫星不稳定（MSI）、HER2、程序性死亡配体-1（PD-L1）、EB病毒。其中MMR、HER2、PD-L1多采用免疫组化检测，MSI则采用聚合酶链式反应(PCR)或二代基因测序（NGS）检测。通过对此类指标的常规检测的实现精准的免疫治疗。

 

第二，免疫治疗从后线向前线发展。胃癌免疫治疗在三线及以后取得成功后，没有过多纠结于二线治疗，而是一方面继续探索二线治疗的最佳人群，另一方面直接联合化疗挺进一线，形成了三线标准、二线探索、一线新标杆的免疫治疗格局，这是胃癌免疫治疗最大的特点。

 

第三，免疫治疗不限癌种。在包括胃癌、肠癌在内的不同癌种中，微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）指导下的PD-1/PD-L1抗体的应用是当下热点。虽然目前多数免疫检查点抑制剂获批的适应症为二线及以后的，但临床中只要检测到MSI-H/dMMR，我们就会直接考虑采取免疫治疗，即便是一线用药。

 

第四，免疫治疗从单药走向联合。在胃癌的三线治疗中，ATTRACTION-2研究成功铸就了PD-1单抗纳武利尤单抗作为晚期三线及其后免疫治疗的标准，填补了胃癌免疫治疗的空白。然而在二线治疗中却遇到困难，免疫治疗单药疗效未能超过传统化疗，于是研究者们调整方向，考虑联合化疗并挺进一线。我中心团队在对晚期胃癌二线免疫治疗的探索中发现，免疫治疗联合白蛋白紫杉醇会有协同增效的作用，取得更好的成果。在一线免疫治疗方面，国际多中心CheckMate 649研究采用免疫联合化疗较化疗取得巨大成功，在我国人群及总体人群的中位生存期（mOS）和中位无进展生存期（mPFS）都可圈可点，极大的振奋了晚期胃癌患者、家属以及医生的信心。受该研究启发，专注亚洲人群的ATTRACTION-4研究设立并开展，再次证实了一线免疫联合化疗的有效性。与之类似的，我国自主研发的PD-1单抗联合化疗一线应用于晚期胃癌的ORIENT 16研究也取得了很好的成绩。此外，对于HER2阳性晚期胃癌，2021年ASCO会议公布的KEYNOTE-811研究初步显示一线使用帕博利珠单抗+化疗联合曲妥珠单抗效果较为理想，期待更多数据的公布。由此可见，从国际到国内，免疫治疗逐渐发展为联合用药，并成为一线治疗的新标准，为临床带来了更好的效果和更多选择。

 

肿瘤瞭望：基于ASTRUM-010研究，斯鲁利单抗已获批MSI-H/dMMR实体瘤二线/后线治疗的适应症，该研究为胃癌的免疫治疗带来了哪些影响？

 

陈小兵教授：ASTRUM-010研究是一项对晚期实体瘤患者二线及以后治疗具有里程碑意义的研究。研究纳入108例经过标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者，敏感性疗效分析人群ORR为43.1%。中位DOR、PFS及OS尚未达到。在二线及以后的实体瘤中，斯鲁利单抗带来的40%左右的ORR是具有划时代意义，且毒副作用比较小。基于该研究结果，2022年3月24日，斯鲁利单抗（H药，serplulimab，HLX10)获批上市，单药治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性MSI-H实体瘤。为MSI-H/dMMR胃癌患者带来新的选择。2022年CSCO胃癌诊疗指南中，斯鲁利单抗也得到指南的用药推荐。

 

肿瘤瞭望：免疫治疗的发展在逐步改变胃癌治疗格局，未来胃癌领域的免疫治疗线序前移将有怎样的布局？

 

陈小兵教授：如前所述，我觉得免疫治疗最重要的方向是向前、向前、再向前，我们绝对不会满足于免疫治疗仅能在晚期不可手术的患者中使用，大量的可手术的患者怎么办？围术期能否使用免疫治疗？现在，在国内外学者的努力下，胃癌免疫治疗参与到术前新辅助治疗、术后的辅助治疗以及转化治疗的研究项目日渐增多。以斯鲁利单抗为例，北京大学肿瘤医院季加孚教授/沈琳教授牵头的HLX10-006-GCneo研究（CTR20191830/NCT04139135）就局部晚期可手术能否从术前新辅助和术后辅助免疫治疗取得获益展开探索。该研究计划纳入642例患者，按1:1随机分组，试验组予以斯鲁利单抗+SOX新辅助治疗序贯HLX10单药辅助治疗，与对照组安慰剂+SOX（新）辅助治疗对比，观察3年无事件生存（EFS）、无病生存期（DFS）、病例完全缓解率（pCR）、5年OS率及安全性。该研究这项研究已于2019年12月正式启动，预计2023年10月公布初步结果，2024年10月全部完成。我们对这项研究充满期待。此外，我中心团队曾经也参加过一项日本人发起的、由季加孚教授担任中华大区总PI的一个临床研究，主要探索Ⅲ期胃癌患者术后使用纳武利尤单抗+化疗对比单纯化疗的疗效与安全性，该研究于2018年开始入组，目前已入组完毕，正在整理总结中，敬请期待。

 

展望胃癌免疫治疗的未来，我想用4句话来概括：第一，免疫治疗从后线到前线，从晚期到辅助、新辅助不断发展。第二，免疫治疗已从泛人群转向精准检测的人群。第三，免疫治疗已从单纯的免疫单药过渡到免疫联合化疗、放疗、手术等方面，带来更多机会。第四，很重要的一句话，我们对肿瘤的治疗目标已从过去的被动的姑息治疗过度到追求治愈。随着免疫治疗经验的累积、研究的深入，未来对早期有可能根治的患者常规采取免疫治疗，将有机会大幅度提高胃癌治愈率，实现疗效的飞跃。

 

陈小兵教授

医学博士、主任医师，郑州大学教授、博士生导师、博士后合作导师

河南省肿瘤医院内科党支部副书记、大内科副主任、消化内二科主任

河南省消化道肿瘤精准治疗工程技术研究中心主任

郑州市消化道肿瘤精准治疗重点实验室主任

健康中国行动推进委员会“国家健康科普专家库首批成员”

国务院特殊津贴专家、中国科协2017中国十大科学传播人物

国家癌症中心国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌学组委员

教育部学位论文及优秀论文评审专家，国家科技进步奖评审专家

河南省省管优秀专家、河南省学术技术带头人、中原科技创新领军人才

中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组、支持康复治疗学组委员

中国抗癌协会（CACA）肿瘤防治科普专委会常委兼副秘书长

CACA整合肿瘤学分会、原发不明与多原发肿瘤专业委员会常委

CACA胃癌、肿瘤精准治疗、肿瘤营养、整合肿瘤心脏病学专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专委会常委兼副秘书长

主持国家自然科学基金面上项目2项、河南省杰出青年基金、省部级科研项目10余项；发表论文200余篇，SCI收录80余篇；获河南省科技进步奖二等奖6项，河南省医学科技进步奖一等奖7项。担任《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编，《“癌症知多少”新媒体健康科普丛书》执行副主编。主编的《面对癌症：不恐慌不盲从》曾获科技部2020年全国优秀科普作品奖

国家卫健委2020年“健康中国癌症防治行动健康科普大赛最佳人气作品奖”。