前言：今年的ESMO年会已经于9月13日圆满落幕，会议期间肺癌领域有多项重磅研究向全球公布，本期文献精读，我们将结合部分研究数据，从统计学角度进行剖析。

 

 

POSEIDON研究是一项全球、随机、开放标签、多中心、III期临床研究，旨在探索对于驱动基因突变阴性的IV期初治非小细胞肺癌患者，在化疗基础上联合免疫治疗的疗效及安全性。研究分为3组：含铂双药化疗组、化疗联合针对PD-L1的免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗(1500mg的固定剂量，每3周一次)以及在此基础上进一步联合针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂Tremelimumab(75mg，每3周一次，上限治疗16周)，研究基于PD-L1表达水平(50%)、疾病分期(IVA vs.IVB)以及组织病理类型进行分层，接受度伐利尤单抗的患者，允许进行维持治疗。研究的主要终点为三药对双药的PFS和OS以及四药对两药的PFS及OS。首次数据分析时，四药对两药获得PFS(HR=0.72，P=0.0003)和OS(HR=0.77，P=0.0003)的双阳性结果。三药对两药获得PFS的阳性结果(HR=0.74，P=0.0009)，OS为统计学的阴性结果(HR=0.86，P=0.0758)。本次ESMO年会报道了其随访4年后的数据。

 

结果显示，四药对两药组的中位OS分别为14.0个月和11.7个月，HR=0.753(95%CI，0.63-0.88)，三药对两药组的中位OS分别为13.3个月和11.7个月，HR=0.84，95%CI，0.71-0.99。四药对三药的1年、2年、3年4年的OS率分别为54.8%vs.49.1%、32.9%vs.22.0%、25.0%vs.13.6%、20.7%vs.8.3%。三药对双药的1年、2年、3年、4年的OS率分别为53.2%vs.49.1%、29.6%vs.22.0%、20.7%vs.13.6%、16.3%vs.8.3%。进一步亚组分析来看，对于非鳞癌患者，四药、三药和两药的中位OS分别为17.2个月(HR=0.68，95%CI，0.55-0.85)、14.8个月(HR=0.80，95%CI，0.64-0.98)和13.1月；而对于鳞癌患者，四药、三药和两药的中位OS分别为10.4个月(HR=0.83，955 CI，0.64-1.08)、11.5个月(HR=0.81，95%CI，0.63-1.06)和10.5个月。

 

有两点需要注意：首先，此次更新并没有报道P值，其次，三药对双药HR值的95%置信区间上限已经小于1。通常，对于探索性临床研究来说，可以不公布P值，因为公布P值也并没有太大的临床意义。对于一项确证性临床研究来说，相应的终点应当参与I类错误控制以及α分配，即其显著性水准是预设的，实际计算出的P值与预设的显著性水准进行比较，若小于预设的显著性水准，则为统计学的阳性结果，得到的为确证性结论。但是对于探索性研究终点而言，其并不参与I类错误校正以及α的分配，因此此时即使算出P值，由于没有预先设定的显著性水准，并不知道此时的P值需要与那个显著性水准进行比较，因此可以不公布。POSEIDON研究4年数据分析时的PFS和OS为数据的更新，本质是探索性的，无法得到确认信结论。

 

另一个类似的例子是阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1选择人群的IMPower-110研究，该研究的主要研究终点为OS，且采用传递的方法进行I类错误校正：先检验PD-L1高表达人群，阳性以后检验PD-L1中高表达人群。由于在第2步统计分析时，P=0.04超过其预设的显著性水准，为阴性结果，因此阿替利珠单抗单药仅获批了PD-L1≥50%的人群适应症。随后该研究于JTO杂志公布了随访更新后的数据，结果显示，两组中位OS分别为20.2个月和14.7个月，HR=0.76，95%CI，0.54~1.09，95%置信区间上限超过了1.0。虽然在此没有公布P值，但通常来说，95%置信区间超过1.0的情况下，P值大概率是大于0.05的。但是，由于这次只是数据的更新，对于一项III期临床研究而言，如果基于中期分析已经达到了预设的显著性水准，则后续所有的数据更新会被认为是探索性的。因此，阿替利珠单抗此次的数据更新并未公布P值，只能认为是探索性的，并不影响其适应症的维持。

 

对于一项III期临床研究而言，结论是否是确证性的，主要取决于研究终点是否参与了I类错误控制及α分配，探索性分析多数并未并与I类错误校正，因此，难以得出确证性结论。

 

 

CANOPY-A研究探索了对于完全切除的非小细胞肺癌患者，在给予标准术后化疗后的基础上，进一步给予卡那奴单抗维持治疗的疗效及安全性。研究设计与IMPower-010研究设计类似。纳入了完全切除的II-IIIa非小细胞肺癌患者，患者接受含铂双药辅助治疗，未出现疾病进展的患者按照1:1的比例随机分为卡那奴单抗200mg，每三周治疗一次或安慰剂治疗，上限为一年，主要研究终点为DFS。申办方之所以进行此项研究，原因是在进行心血管系统疾病的研究中，发现了该药物可降低肺癌的死亡风险。如果以安慰剂的HR=1作为参照系，接受卡那奴单抗50 mg、150 mg和300 mg治疗的患者，其HR值分别为0.67，0.64和0.23。因此，研究者认为接受卡那奴单抗可能会降低肺癌的全因死亡风险，并分别在一线、后线和术后辅助治疗领域设计了卡纳奴单抗的应用。CANOPY-A研究则旨在探索该药在术后辅助治疗中的应用研究。

 

研究中，两组分别入组693例和689例患者，基线特点均衡可比，从人群分布来看，两组分别有99%和100%的患者接受了相关的治疗。数据分析时，分别有21.4%和19.9%的患者治疗继续，48.6%和50.7%的患者治疗终止，而治疗终止的原因中，分别有18.9%和19.2%的患者因为疾病进展而导致治疗终止，从数据而言，两组中位DFS分别为35.0个月和29.7个月，HR=0.939，95%CI，0.776-1.137，P=0.258，且亚组分析未发现任何有获益趋势的亚组，两组中位OS未进行正式的统计学分析，分别有6.3%和8.1%的患者出现死亡事件，OS的HR=0.772，95%CI，0.482-1.081。

 

进行亚组分析是临床试验过程中常见的分析流程，其主要目的是当研究为阳性结果时，判断疗效在某些人群中是否更好；当研究为阴性时，判断是否存在获益的特殊人群。

 

对于一项临床研究，其研究设计、样本含量计算等均是围绕主要研究终点进行，亚组分析的本质是探索性的，只能提供提示性的结论。由于多数亚组并不进行一类错误校正，因此基于亚组分析，需开展确证性临床研究需要非常谨慎。既往有学者分析了基于阳性亚组开展的III期临床研究，结果发现，80~85%的临床试验并不能重复前期的阳性亚组结果。因此，亚组分析的本质是探索性的，其数据的解读需要格外谨慎。

 

以下几个因素可辅助判断亚组分析结论的可靠性。

 

（1）是否存在合理的生物学机制解释这一亚组分析结果。对于一个生物标志物，如果没有合理的理论解释，那么这种差异只能是统计学的差异，可信度会打折扣；

 

（2）主要研究终点和次要研究终点是否稳定存在于这一亚组效应，如果主要研究终点和次要研究终点结果互相支持和印证，那么结果的可信度会大大提高；

 

（3）亚组分析的发现能否在不同的研究中重现，如果亚组分析的结果能稳定的在不同的研究中重复出现，同样提示这一结果的可信度高；

 

（4）亚组分析是否是预设的或分层变量，如果是分层变量，就意味着两组之间的基线特点均衡可比，由此排除其他因素引入的偏倚，结果自然更可信；

 

（5）亚组分析数目是否有限。过多的亚组分析，由于多重性比较的问题，会使得假阳性结果的可能大大增加。