编者按：2022年9月30日，秋风缕缕，稻禾盈盈，国内乳腺癌专家回首欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的丰硕成果，携手举办“2022 POST-ESMO·吾谁与共”系列会议，一壶浊酒，三五好友，共话ESMO。本次大会由江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）殷咏梅教授担任主席、上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授担任主持，复旦大学附属中山医院徐蓓教授通过回顾DESTINY-Breast系列研究分享了“T-DXd改写HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗格局”讲题，中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授通过分析了T-DXd对患者生存质量影响，指出乳腺癌治疗要以患者为中心，与会专家上海中医药大学附属龙华医院秦悦农教授和浙江省肿瘤医院俞洋教授就临床热点问题深入讨论。现将会议内容整理如下，以飨读者。

 

 

会议伊始，大会主席殷咏梅教授对与会专家表示热烈欢迎后，简单回顾了2021、2022连续两年ESMO年会中DESTINY-Breast系列研究的重要进展，指出T-DXd不断为临床带来惊喜，改变了乳腺癌治疗格局。殷教授希望与会专家能够通过本次会议的分享学习带来收获、满载而归，并宣布大会正式开始。

 

 

我国超过25%的乳腺癌患者为HER2阳性，其中约78%的患者将接受二线治疗。近十年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、传统抗体偶联药物（ADC）等二线治疗并未带来明显突破，无进展生存期（PFS）仅1年左右。新一代靶向HER2的ADC药物T-DXd（DS8201）带来了新的希望，其由可裂解的四肽连接子将人源化HER2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd结合，药物抗体比（DAR）为8:1，具备“旁观者效应”，从而使之在HER2阳性乳腺癌二线治疗、HER2低表达乳腺癌中发挥了显著的作用。

 

 

DESTINY-Breast03研究是T-DXd首个随机对照、Ⅲ期临床研究。该研究纳入不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，既往均接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗，允许存在稳定的脑转移。将患者按1：1随机分组后分别予以T-DXd与T-DM1二线治疗，主要研究终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS，次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性等。

 

T-DXd组（n=261）与T-DM1组（n=263）的基线特征分布均衡，中位治疗2线，约一半为激素受体阳性，20%左右的患者存在脑转移，70%左右的患者存在内脏转移，超过99%的患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，超过60%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。结果显示，T-DXd vs T-DM1，BICR评估的mPFS为未达到vs 6.8个月，HR=0.28（95%CI 0.22-0.37），P=7.8X10-22；研究者评估的mPFS为25.1个月vs 7.2个月，HR=0.27(0.20-0.35)，P＜0.001；OS尚未成熟，12个月OS率为94.1%vs 85.9%，HR=0.56（95%CI 0.36-0.86），P=0.007172，在治疗的1-2个月即能显示差异；确认的ORR为79.7%vs 34.2%，疾病控制率（DCR）96.6%vs 76.8%，疗效差异巨大。

 

 

2022年ESMO对该研究不同既往病史和治疗史亚组分析数据予以公布，显示无论前序经过几线治疗、是否进行了帕妥珠单抗抗HER2治疗、无论疾病史如何（在初次诊断时有新发和复发性mBC的患者以及基线时有和无内脏疾病的患者中），所有亚组中T-DXd较T-DM1均能取得明显的PFS获益。无论是初治还是复发的患者，T-DXd组ORR均在79%以上，表现优异。

 

 

 

安全性方面，T-DXd的常见治疗相关的不良事件（TEAE）多为恶心呕吐、乏力、中性粒细胞减少，安全可控。

 

 

总体而言，T-DXd在所有亚组中显示了一致的临床获益，使PFS和ORR有了质的飞跃。基于DESTINY-Breast03研究数据，NCCN、ESMO、ABC6、CSCO等国内外权威指南均推荐T-DXd为HER2阳性乳腺癌新的二线治疗标准。在此背景下，T-DXd不断开疆拓土，DESTINY-Breast09研究向一线治疗进发，DESTINY-Breast11研究T-DXd挑战PH双靶联合化疗的新辅助治疗，DESTINY-Breast05研究则向新辅助治疗后高危HER2阳性乳腺癌患者辅助治疗阶段发起冲击，诸多进展值得期待。

 

 

 

从DESTINY-Breast03研究到DESTINY-Breast04研究，T-DXd在HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌中均取得了优异的结果，使乳腺癌的治疗理念由传统的以分子亚型为基础转向以靶点为基础，向着精准治疗不断迈进，让更多患者真正实现了乳腺癌的慢病管理。在患者生存改善的同时，临床对患者的生活质量倍加关注。

 

DESTINY-Breast03研究探索了患者报告的结局（PRO），该研究在第1、2、3周期、后续每2周期、治疗结束时（EOT）、治疗结束后40天、3个月分别请患者填写健康相关生活质量问卷（HR-QoL），包括肿瘤特异性量表（EORTC QLQ-C30）、乳腺肿瘤特异性量表（EORTC QLQ-BR45）、通用问卷调查（EQ-5D-5L）和住院记录评估。

 

 

该研究中患者依从性较高，基线问卷完成率为97%，3-27周期的问卷完成率为82%。结果显示，T-DXd治疗期间EORTC QLQ-C30反馈总体健康状况（GHS）保持稳定。

 

 

相较于T-DM1，T-DXd到生活质量恶化的时间（TDD）更长：T-DXd vs T-DM1 GHS TDD 9.7个月vs 8.3个月，情绪功能TDD 16.4个月vs 10.5个月，疼痛状况TDD 10.8个月vs 8.3个月，EQ-5D-5L自评健康状况TDD 13.2个月vs 8.5个月。首次住院事件时间T-DXd vs T-DM1为219.5天vs 60.0天。由此可见，T-DXd较T-DM1显示了更好的疾病控制效果和总体健康改善状况。

 

 

本次ESMO大会也公布了DESTINY-Breast04研究的PROs数据，在第1、2、3周期、后续每2周期、治疗结束时、治疗结束后40天、3个月分别请患者填写肿瘤特异性量表（EORTC QLQ-C30）、乳腺肿瘤特异性量表（EORTC QLQ-BR23）、通用问卷调查（EQ-5D-5L）。

 

 

结果显示，T-DXd组较对照组（TPC组，医生选择的治疗方案）生活质量更好。T-DXd治疗期间EORTC QLQ-C30反馈GHS保持稳定。

 

 

T-DXd组vs TPC组，GHS中位到生活质量恶化的时间（mTDD）为11.4个月vs 7.5个月；除了恶心/呕吐（mTDD 5.7 vs 9.3个月）外，疼痛（mTDD 16.4 vs 6.1个月）、生理状况（mTDD 16.6 vs 7.5个月）、心理状况（mTDD 19.2vs 10.5个月）、社会状况（mTDD 12.8 vs 6.0个月）、疲劳（mTDD 11.1 vs 4.5个月）、手臂及胸部症状等生活质量的维持时间均有明显改善，显示了T-DXd对延缓患者病情恶化，提高生活质量具有明确获益。

 

 

由DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04研究的PRO结果可见，无论是相较于传统的ADC药物T-DM1还是临床上医生选择的化疗方案（紫杉类、艾立布林、卡培他滨等），T-DXd在改善疗效的同时带来了患者整体的生活质量获益，让患者活的更长，活的更好，真正实现了“以患者为中心”的治疗理念。

 

 

俞洋教授（中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院）：作为肿瘤外科医生，我对DESTINY-Breast03研究印象最深刻的结果是生存。随着治疗线序的增加，患者PFS、OS会越来越短，而在该研究中，对于2线及以上晚期患者，T-DXd治疗组的mPFS尚未达到，OS尚未成熟，意味着HER2阳性乳腺癌在后线治疗中仍可实现治愈，具有重要的临床意义。

 

秦悦农教授（上海中医药大学附属龙华医院）：晚期患者的OS非常重要，但不可忽略的是临床中很多患者会推心置腹的询问我们能否取得更好的生存，甚至有些患者宁愿要短时间、高质量的生存，也不要生不如死的维持OS。令人欣慰的是，DESTINY-Breast03研究中T-DXd在疗效上“秒杀”T-DM1的同时，也能带来生活质量的改善，实现了既让患者活着又能更好的活着的追求。从中西医结合的角度来讲，一个新的药物能够使患者取得疗效获益，那么它作为一种“外邪”进入体内，是否会带来新的不良反应？我们能否通过中医药学缓解不良反应，让患者取得更好的生活质量的获益？这是我们经常关注和考虑的问题。

 

徐蓓教授：当前尚无后续治疗的临床研究，所以最佳的排兵布阵暂无定论。从现有HER2阳性乳腺癌一线治疗的曲帕双靶联合紫杉类方案和PHILA研究中曲妥珠单抗+吡咯替尼+多西他赛方案来看，二者没有头对头对比，一时也无法分出优劣，若再基于DESTINY-Breast03研究考虑T-DXd线序前移、T-DXd+TKI/紫杉类的搭配，抗HER2治疗的排兵布阵将会更加复杂。不同的一线抗HER2治疗对后线治疗的影响是非常大的，结合个人经验，若一线使用曲帕双靶，则二线倾向于TKI药物，其后再考虑ADC药物。若一线使用曲妥珠单抗联合TKI，则二线倾向于ADC药物。希望T-DXd在国内能够降低价格，扩大可及性，早日成为二线治疗实际意义上的优选方案。

 

史艳侠教授：对于新辅助/辅助阶段未使用过该帕妥珠单抗的患者，CLEOPATRA研究显示曲帕双靶mPFS 18个月，PHILA研究中曲妥珠单抗+TKI的mPFS达到33个月，但两个数据分属于两个研究，未行头对头对比，很难说谁更好。然而CLEOPATRA研究已公布了OS数据，相对更加成熟。因此，对于没有脑转移的患者，个人倾向使用曲帕双靶；若存在脑转移，则会基于血脑屏障的考量选择曲妥珠单抗+TKI方案。

 

俞洋教授：HER2阳性乳腺癌可选的新辅助方案并不多，PEONY研究、NeoSphere研究也已证实曲帕双靶新辅助治疗可以带来更高的pCR，APHINITY研究也显示了曲帕双靶辅助治疗能够带来更好的生存。若新辅助/辅助治疗一年内复发，则考虑原发耐药，一线治疗需选择无交叉耐药的方案；若新辅助/辅助治疗后一年后复发，CLEOPATRA研究则为一线曲帕双靶方案奠定了基础，然而该研究中仅约10%的患者用过曲妥珠单抗，没有患者使用过帕妥珠单抗，因此对于曲帕双靶广泛用于早期阶段的今天似乎不太适合。PHILA研究中曲妥珠单抗+吡咯替尼为临床提供了新的选择，值得考虑。

 

秦悦农教授：我们外科医生对早期乳腺癌的治疗目标是治愈，往往不会留后招，也不会考虑后线治疗方案。近年随着循证医学证据和指南的更新，曲帕双靶已纳入了规范化诊疗流程，DESTINY-Breast03研究的入组患者也反馈了这一点，几乎所有患者都使用过曲妥珠单抗，超过一半的患者使用过帕妥珠单抗，部分患者使用过TKI药物。因此，若患者已经复发转移，可能多数已经使用过了曲妥珠单抗或帕妥珠单抗，考虑物的可及性，可能更多会考虑TKI药物。对于TKI药物使用过程中的不良反应，我们会考虑使用中医系统的健脾益肾、固涩收敛的药物，帮助患者取得更好的生活质量。

 

徐蓓教授：在乳腺癌慢病化管理过程中，我们既要追求生命的长度，也要追求生命的质量，PRO数据则可真实反映患者活得好不好。乳腺癌患者在刚开始接受治疗时的总体耐受性尚可，随着生存时间延长、后续的换药，许多患者渐渐无法耐受不良反应，因而对生活质量的要求也越来越高。尤其是化疗作为乳腺癌患者后线治疗无法避开的方案，如卡培他滨带来的手足综合征、吉西他滨的血液毒性、紫杉类的神经毒性都会严重影响患者的生活质量，因此我们希望尽量将化疗药放在更后线的位置。T-DXd的出现不仅仅带来了很好的疗效，通过缩瘤可以有效缓解肿瘤对周围脏器、神经的压迫，也能够带来更安全的治疗体验，本次ESMO公布的PRO数据正是其安全性更优的一种体现，具有明确的临床意义。

 

俞洋教授：DESTINY-Breast03、04研究的PRO数据告诉我们，T-DXd对患者的生活质量影响相对较低，且生存数据较好。因此在临床实践中，若不考虑经济负担及可及性问题，我一定推荐患者使用，以追求更长的生存时间和更好的生活质量。

 

秦悦农教授：部分乳腺癌患者最终难免会出现复发，DESTINY-Breast03、04研究为此类患者带来了有效的生命延长，提供了更多值得推荐的方案。基于此，我们需要在真实世界中进一步验证新方案的疗效与安全性。今天精准医学背景下的中西医结合治疗，不仅仅基于循证医学证据为患者提供了优秀的治疗方案，同时也为患者带来了降低新方案毒副作用的手段，能够让患者获得更好的生存。

 

史艳侠教授：DESTINY-Breast03、04研究的PRO数据显示T-DXd实现了活得好、活得久的目标，与“肿瘤控制的好、生活质量高”的临床经验相符。与化疗药物相比，T-DXd带来更好疗效的同时，也带来了更好的生活质量，让我们对其更有信心，美中不足的是其经济毒性令人担忧。我们在临床中也会与患者充分讨论用药方案对生活质量的影响，一般同等疗效下，患者往往会选择生活质量更好的方案，此次ESMO大会公布的PRO数据将为患者提供重要参考。此外，若后续T-DXd成功实现了线序前移，对于HER2低表达/HR阳性晚期乳腺癌的一线治疗是优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗还是抗HER2治疗值得深思熟虑，尤其是临床中患者对生活质量有更高的要求时，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗存在口服给药的便利性，需要充分考量。

 

 

会议尾声，大会主席殷咏梅教授总结指出DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04研究的数据为晚期HER2阳性乳腺癌及HER2低表达乳腺癌的临床实践带来了根本性的改变。抗肿瘤药物的发展都是逐渐从后线走向前线，T-DXd在晚期一线阶段的表现如何、以及将对早期乳腺癌格局产生怎样的影响值得期待。后续进一步开展的DESTINY-Breast09、05、11等一系列研究将会逐步解答这些问题。此外，乳腺癌医生也十分关注患者用药的安全性，殷教授对与中西医协同防治患者不良反应、改善患者生活质量充满期待。殷教授对与会专家的讲题分享和深入讨论再次表示感谢，并宣布大会圆满结束。

 

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