乳腺癌脑转移的发生率仅次于肺癌，对患者的生存期和生活质量带来严重威胁。局部治疗以及一些小分子TKI是目前临床常用的HER2阳性乳腺癌脑转移疗法。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd针对基线脑转移稳定期的患者展现了可观的颅内缓解率和无进展生存期获益。那么，对于脑转移活跃期的HER2阳性乳腺癌，T-DXd是否也有良好的疗效和安全性？近期，《自然-医学》（Nature Medcine）在线发表了一项来自奥地利的2期TUXEDO-1研究回答了这一问题^[1]。

 

这是一项来自奥地利维也纳医科大学医院的单中心、开放标签、单臂2期临床研究，入组患者为：年龄≥18岁，新诊断未接受过脑转移治疗、或脑转移经局部治疗后进展、或经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后无立即进行局部治疗条件的HER2阳性乳腺癌脑转移。患者接受静脉注射T-DXd治疗（5.4 mg/kg q3w）。主要终点是根据神经肿瘤学脑转移疗效评定标准（RANO-BM）评估的颅内缓解率。预设颅内缓解率＜26%为无效，≥61%为有效。

 

 

2020年7月30日～2021年7月23日期间共入组15例患者（14例为女性），中位年龄69岁（30-76岁），60%的患者为ECOG 0分，80%的患者预后分级指数（GPA）为3.0～3.5，40%的患者基线有神经系统症状，80%的患者为Luminal B型。既往接受过局部治疗、接受过T-DM1治疗进展的患者比例均为60%。IV期疾病和内脏转移疾病的患者比例分别为66.7%和80%。

 

 

 

主要终点：在意向性治疗人群（ITT，n=15）中，根据RANO-BM评估的颅内缓解率为73.3%（11/15，95%CI：48.1–89.1%），其中2例患者完全缓解（CR，13.3%），9例部分缓解（PR，60%）。在按方案人群（PP；n=14）中，颅内缓解率为78.6%（11/14，95%CI：49.2–95.3%）。另有2例患者病情稳定≥6个月（SD），1例患者在T-DXd治疗4个周期后疾病进展（PD）。PP人群的临床获益率（CBR）为92.9%（13/14；95%CI 66.1–99.8%）。

 

次要终点：在13例基线有颅外转移的患者中，5例（27.8%）观察到PR（根据RECIST 1.1评估），其余颅外转移均为SD；在8例基线颅外转移病灶可测量的患者中，5例（62.5%）达到PR，其余均为SD。中位无进展生存期（PFS）为14个月（95%CI：11.0个月–NR），且PFS与既往脑转移局部治疗、T-DM1治疗、HR状态、ECOG或GPA无关。总生存期（OS）尚未达到，中位随访12个月时有3例死亡（1例死于脓毒症，2例死于疾病进展）。

 

 

 

所有患者（100%）至少发生一次不良事件（AE），但大多数为轻度和中度。常见的1/2级血液学AE为贫血（46.6%）和中性粒细胞减少（46.5%），非血液学AE为疲劳（66.7%）、恶心（46.7%）、脱发（40%）、便秘（40%）、低钾血症（40%）、腹泻（33.4%）、骨痛（26.6%）、呼吸困难（26.7%）、跌倒（20%）、尿路感染（20%）和呕吐（20%）。3级贫血、射血分数降低、腹泻、尿路感染和呼吸困难各1例，3级疲劳2例，1例死于5级脓毒症（尿路感染）。

 

5例（33.3%）患者发生一次减剂量，4例（26.7%）发生两次减剂量，减剂量原因包括疲劳（4例）、腹泻（3例）、中性粒细胞减少（1例）和患者要求（1例）。3例患者发生剂量延迟（中性粒细胞减少、左室收缩功能障碍和尿路感染各1名）。4例患者共记录6次严重不良事件（SAE），包括心脏射血分数下降、肺部感染、尿路感染、脓毒血症、疼痛、癫痫各1例。特别关注的不良事件中，每例患者均观察到2级间质性肺疾病（ILD）和有症状的左室射血分数下降。

 

 

 

生活质量：根据EORTC QLQ-C30问卷，在整个治疗期间，总体人群的健康状况保持不变；其中情绪和躯体功能的生活质量从第1周期第1天到第3周期第1天有所下降，但此后可恢复到基线水平；整个治疗期间的认知功能保持不变。

 

事后亚组分析：在PP人群中，新诊断脑转移患者的颅内缓解率达100%，而局部治疗进展患者的缓解率为66.7%（P=0.258）。

 

探索性标志物分析：在ITT人群中，于治疗的第1和第4周期以及治疗结束（EOT）时获得37份血样进行血清神经元特异性烯醇化酶（sNSE）和血清S100（sS100）检测。结果显示，治疗缓解患者第4周期的sNSE水平显著低于未缓解患者（8.1 vs 12.7 ng/ml，P=0.009），其他时间点的sNSE以及任何时间点的sS100水平无显著差异。

 

 

临床中，大约15%的转移性乳腺癌可能进展为脑转移，发生率仅次于肺癌。脑转移的治疗以全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、立体定向放射外科（SRS）、手术切除等局部治疗为主，但生存获益有限，OS仅为2-16个月[2]。近年来，层出不穷的抗HER2治疗使得HER2阳性脑转移患者的OS可超过2年[3]，尤其是不适合SRT或SRS的患者，以及在减少放疗导致的神经认知下降等方面，系统治疗可能成为WBRT的潜在替代疗法。

 

由于能够通过血脑屏障（BBB），小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为脑转移患者系统治疗的常用选择。不过目前不同小分子TKI的脑转移治疗研究中，入组患者及具体治疗方案等有所差异。在2期LANDSCAPE研究中，针对无症状、寡症状的新发脑转移患者，拉帕替尼的有效率为66%[4]。在TBCRC-022研究中，奈拉替尼联合卡培他滨用于进展性脑转移患者的颅内缓解率为49%[5]。HER2CLIMB是目前活跃期脑转移患者样本量最大的研究，入组的291例基线脑转移患者中有60%为脑转移活跃期，曲妥珠单抗＋卡培他滨±图卡替尼的三药方案可比两药方案显著改善ORR（47.3%vs 20%）、PFS（9.5 vs 4.1个月；HR 0.36，95%CI：0.22–0.57）和OS（20.7 vs 11.6个月；HR0.49，95%CI：0.30–0.8）[6]。

 

尽管HER2CLIMB研究获阳性结果，但对于小分子TKI是否优于大分子药物仍有争议。3期CEREBEL研究中拉帕替尼在预防脑转移方面并未优于曲妥珠单抗[7]；此外，脑转移患者可能存在一定程度的BBB破坏，大分子药物仍可能有效。例如，3b期KAMILLA研究中，既往未接受过放疗的、基线稳定的脑转移患者，T-DM1的有效率也可达到49.3%[8]。

 

T-DXd是新一代靶向于HER2的抗体偶联药物（ADC），具有高药物抗体比（≈8）和可裂解连接子，使其能够发挥强大的抗肿瘤“旁观者效应”，疗效较第一代HER2 ADC显著提高，这在DESTINY-Breast03研究中已得到证实；且该研究也纳入了部分基线脑转移稳定的患者，T-DXd的颅内缓解率达到了63.9%[9]。另一项2期DEBBRAH研究中，9例既往接受过局部治疗发生进展的患者中有5例观察到缓解[10]。这项TUXEDO-1研究入组的是脑转移活跃患者，且60%的患者接受过局部治疗或T-DM1治疗发生进展，在这种情况下T-DXd仍可获得73.3%的颅内缓解率和14个月PFS，可能是目前针对脑转移活跃期治疗研究的最长PFS数据；此外，该研究还探索性分析了潜在标志物，治疗第4周期sNSE变化有显著差异。需要注意的是研究中的ILD发生率较高，尽管均为2级。当然，由于该研究的样本量较小、且为单臂、单中心研究，入组患者中有80%为Luminal B型，这些都可能限制了研究结果的解读，但整体上再次印证了T-DXd在脑转移患者中具有良好的抗肿瘤活性。期待未来能有更大样本的研究提供更多的循证医学证据。

 

▌参考文献：

 

[1]Bartsch R，Berghoff AS，Furtner J，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases:a single-arm，phase 2 trial[published online ahead of print，2022 Aug 8].Nat Med.2022;10.1038/s41591-022-01935-8.

 

[2]Weil，R.J.，Palmieri，D.C.，Bronder，J.L.，Stark，A.M.&Steeg，P.S.Breast cancer metastasis to the central nervous system.Am.J.Pathol.167，913–920(2005).

 

[3]Bartsch，R.et al.Impact of anti-HER2 therapy on overall survival in HER2-overexpressing breast cancer patients with brain metastases.Br.J.Cancer 106，25–31(2012).

 

[4]Bachelot，T.et al.Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer(LANDSCAPE):a single-group phase 2 study.Lancet Oncol.14，64–71(2013).

 

[5]Freedman，R.A.et al.TBCRC 022:a phase II trial of neratinib and capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases.J.Clin.Oncol.37，1081–1089(2019).

 

[6]Murthy，R.K.et al.Tucatinib，trastuzumab，and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer.N.Engl.J.Med.382，597–609(2020).

 

[7]Pivot，X.et al.CEREBEL(EGF111438):a phase III，randomized，open-label study of lapatinib plus capecitabine versus trastuzumab plus capecitabine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer.J.Clin.Oncol.33，1564–1573(2015).

 

[8]Montemurro，F.et al.Trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases:exploratory fnal analysis of cohort 1 from KAMILLA，a single-arm phase IIIb clinical trial.Ann.Oncol.31，1350–1358(2020).

 

[9]Hurvitz，S.et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;Ds-82101a)vs.trastuzumab emtansine(T-SM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):subgroup analyses from the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03.In:Proceedings of the 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium;2021 Dec 7–10;San Antonio，TX.Philadelphia(PA):AACR;Cancer Res.82，Abstract GS3-01(2022).

 

[10]Pérez-García，J.M.et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer:Te DEBBRAH trial.Neuro.Oncol.noac144(2022).