编者按：激素受体阳性乳腺癌被称为“冷”肿瘤，因此，免疫治疗临床研究多针对三阴性乳腺癌患者展开，而在激素受体阳性患者中开展的研究甚少。本届ESMO大会上，一项化疗联合nivolumab和ipilimumab治疗激素受体阳性转移性乳腺癌Ⅱb期结果披露，肿瘤瞭望邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对该项研究进行了点评。

 

 

免疫检查点抑制剂尚未在雌激素受体阳性乳腺癌（ER+ BC）中得到广泛研究。这种乳腺恶性肿瘤免疫学上被认为是的“冷”肿瘤。因此，我们探索了纳武利尤单抗（nivo；anti-PD1）和伊匹木单抗（ipi；anti-CTLA-4）联合蒽环类和低剂量环磷酰胺的给药方案，据报道它们会引起免疫原性细胞死亡并对抗免疫抑制细胞。

 

 

该试验招募了ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，并且在转移后最多接受过一次化疗。患者以2∶3的比例随机分为两组（A∶B）。A组患者仅接受化疗，即聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD；20mg/m²；每2周）+环磷酰胺（50mg/天，2/4周）。B组患者接受PLD +环磷酰胺+ ipi（1mg/kg；每6周）+ nivo（240mg；每2周）。主要终点是无进展生存期（PFS）和安全性。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床受益率（CBR）和生物标志物（PD-L1、免疫基因表达、突变负荷）。风险比（HR）用置信区间（CI）表示。

 

 

 

82名患者被随机分配到A组（n=33）或B组（n=49）。46%转移性乳腺癌患者先前未接受过化疗。B组有63%的患者发生严重不良事件，A组为39%。B组最常见的免疫相关不良事件是甲状腺功能减退（45%）、甲状腺功能亢进（22%）、垂体炎（10%）和肺炎（8%）。B组的中位PFS为5.1个月，而A组为3.7个月；PFS HR [95% CI]：0.94 [0.59-1.51]。B组和A组的中位OS分别为20.9个月和19.9个月；OS HR 1.13 [0.65-1.98]。B组的ORR为32%，A组为 29%。B组的CBR为55%，A组为48%。生物标志物分析和治疗期间免疫学变化的评估正在进行中。

 

 

 

在化疗中同时添加ipi/nivo并没有显示出任何明显的获益。接受ipi/nivo的患者有更多的不良事件，但毒性是可控的。生物标志物分析对于确定是否需要对选定的亚组进行进一步研究非常重要。

 

 

既往的乳腺癌免疫治疗临床研究多针对三阴性乳腺癌患者展开，而在激素受体阳性患者中研究甚少。由于雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌通常被划分为“冷”肿瘤，即肿瘤微环境主要呈现免疫抑制的特征，故对免疫治疗相对不敏感。而ICON研究则试图通过利用化疗对免疫微环境的重塑，探究在化疗基础上使用PD-1抑制剂nivolumab联合CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗ER阳性乳腺癌的疗效。

 

本研究纳入的人群为至多接受过1线解救化疗的ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。患者被随机分至两组，分别接受化疗（脂质体阿霉素+环磷酰胺）和化疗联合nivolumab+ipilimumab治疗。研究的主要终点为安全性和无进展生存期（progression-free survival，PFS），次要终点为总生存期（overall survival，OS），客观缓解率（objective response rate，ORR），临床获益率（clinical benefit rate，CBR）和生物标志物分析。

 

研究结果显示，接受化疗联合nivolumab+ipilimumab和仅接受化疗患者的PFS分别为5.1个月和3.7个月，未显示统计学显著差异。OS则分别为20.9个月和19.9个月。两组的ORR与CBR较为相近，接受化疗联合免疫治疗的患者ORR和CBR略高（ORR：32% vs 29%；CBR：55% vs 48%）。联合免疫治疗组的不良反应发生率更高，但毒性整体可控。

 

从整体人群来看，化疗基础上联合nivolumab+ipilimumab相较单纯化疗未能为ER阳性患者提供显著的临床获益，这也是本研究较为遗憾的点。但本研究同时也表明了的确有部分ER阳性/HER2阴性患者能够从联合nivolumab+ipilimumab中获益，如何利用生物标志物识别这部分患者，将成为ER阳性乳腺癌免疫治疗难题的突破口。相关的生物标志物分析尚在进行中，期待其未来研究结果的披露能为部分ER阳性患者带来新的治疗机会。

 

金奕滋

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科硕士研究生

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）秘书。

以第一/共同第一作者发表SCI多篇、参编肿瘤学专著多部。

 

张剑 教授

复旦大学附属肿瘤医院

一期临床研究病房行政主任

肿瘤内科主任医师

上海市“医苑新星”杰青人才获得者

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人

长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委

国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委

上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委

中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委

CSCO青年专家委员会常委

CSCO乳腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员

国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

《Diseases ＆ Research》副主编

《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委

第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）