编者按：2022年9月2日，时值金秋，国内乳腺癌顶峰专家线上相聚，共此说丰年，携手举办“淮南子·DESTINY系列研讨会”。大会由解放军总医院江泽飞教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授担任主席，会中福建医科大学附属协和医院宋传贵教授回顾了“HER2低表达乳腺癌临床治疗启航之路”，南昌市第三医院陈文艳教授对DESTINY-Breast03研究进行深入解读，与会专家针对HER2低表达的诊疗展开一场别开生面的思维碰撞。本文回顾与会专家讲课与讨论内容，整理如下，以飨读者。

 

 

目前，CSCO BC指南及CACA CBCS指南均将HER2低表达定义为：HER2 IHC 1+或IHC2+/ISH-。根据该定义，我国HER2低表达人群约占52%，其中以HR+居多，约占77.8%~87.4%，HR-约占12.6%~22.2%。过去往往将HER2低表达纳入HER2阴性乳腺癌治疗范畴，后线治疗策略有限。新型抗HER2靶向ADC药物T-DXd问世后，以其可裂解连接子带来的旁观者效应、强效的药物抗体比、稳定精准的靶向递送机制，有效的克服了HER2低表达乳腺癌异质性，带来了新的希望。基于DESTINY-Breast04研究T-DXd在HER2低表达患者带来的生存改善，NCCN指南2022v4版、ASCO指南2022版均新增T-DXd为HER2低表达二线及以上优选方案，对于HR+的内分泌难治患者，也作为1类证据予以推荐。8月5日，美国FDA提前批准T-DXd新适应症，用于治疗HER2低表达不可手术切除或转移性乳腺癌。

 

 

对于HR+MBC而言，在一线CDK4/6抑制剂治疗进展以后，二线策略中化疗mPFS仅为7.2个月，内分泌治疗为13.4个月，PI3K抑制剂为5-7个月，可选手段及疗效有限。ADC药物的发展似乎带来了新的希望。抗HER2 ADC药物RC48在HER2低表达人群的Ⅰ期研究中mPFS为5.7个月，Ⅲ期研究RC48 C012则对内分泌耐药的HER2低表达患者展开探索，值得期待。TROPICS-02研究显示，针对HR+HER2-晚期乳腺癌，靶向Trop-2的ADC药物SG后线治疗mPFS为5.5个月，OS并未取得获益。DESTINY-Breast04研究则不负众望，T-DXd较医生选择的方案在HER2低表达HR+人群及全人群均取得了PFS和OS的改善，HR+人群mPFS达到10.1个月，且亚组分析显示即便是CDK4/6抑制剂经治患者，mPFS仍可达到10.0个月，与总人群获益一致。因此，对于HER2低表达HR+乳腺癌，CDK4/6抑制剂经治后一线化疗进展的人群、内脏转移一线化疗后使用CDK4/6抑制剂维持或二线治疗进展的人群，均可基于DESTINY-Breast 04研究引入T-DXd，改变临床实践。

 

 

对于mTNBC而言，过去以化疗为主。ASCENT研究亚组分析显示SG二线治疗HER2低表达mTNBC的mPFS为6.0个月，mOS为14个月，与总体人群类似，但3级以上总体不良事件高于化疗。DESTINY-Breast 04研究的亚组分析中，T-DXd治疗HER2低表达mTNBC的mPFS为8.5个月，mOS为18.2个月，3级以上不良事件低于化疗。综合来看，T-DXd更有潜力改变HER2低表达mTNBC二线治疗的临床实践。

 

 

HER2低表达的诊断是决策治疗方案的重中之重。在病理样本方面，DESTINY-Breast04研究所采用的是存档或近期肿瘤组织；在检测方面，Ventana 4B5抗体的判读可达到85.1%的一致率。若患者既往已经判断为HER2低表达，则无需复测；若患者既往未行HER2检测，或检测结果不明确（IHC 0/1），则考虑重新检测。然而对于HER2低表达的下限目前仍有争议，DAISY研究显示了T-DXd对IHC0患者的疗效，DESTINY-Breast06研究则进一步纳入了IHC 0~1的患者，以探索T-DXd一线治疗中HER2低表达的下限所在。随着更多数据的公布，HER2低表达乳腺癌的命运之轮必将重塑。

 

 

 

我国医政医管局、CSCO、CACA等发布的乳腺癌相关指南均强调晚期乳腺癌患者的治疗目标是延长OS，兼顾生活质量（QoL）。肿瘤治疗相关的不良事件（TEAE）与QoL密切相关。2022年ASCO年会对DESTINY-Breast03安全性结果予以公布，主要数据截止时间为2021年5月21日。在2021年9月7日安全性数据更新时，T-DXd的中位治疗持续时间为16.1个月，T-DM1为6.9个月。主要数据显示T-DXd较T-DM1 TEAE发生率更高，T-DXd导致治疗中止的最常见TEAE为ILD/非感染性肺炎（8.2%），T-DM1则为血小板减少（2.7%）；T-DXd导致药物减量的最常见TEAE为恶心（6.2%）和中性粒细胞减少（3.5%），T-DM1则为血小板减少（4.2%）和ALT、AST升高（各2.7%）。

 

T-DXd与T-DM1的治疗持续时间不同可能与TEAE的发生有关。本次安全性分析引入了暴露调整发病率（EAIRs）以解释二者不同暴露条件下治疗持续时间的差异，并提供了有意义比较。在对治疗持续时间校正后，除了TEAE相关停药，任意TEAE、≥3级TEAE、治疗相关减量等，T-DXd较T-DM1在EAIR方面均取得优势，校正后不良事件相对较少。T-DXd较T-DM1首次出现TEAE的时间较晚，首次出现TEAE相关减量时间为96天vs 19天，首次出现TEAE相关停药时间为224天vs 147天。在治疗早期，T-DXd首次出现恶心、呕吐、脱发的可能性更高，临床需要注意。治疗过程中，T-DXd并未出现3级以上ILD/非感染性肺炎事件，所有报告的左心室功能障碍事件均无症状，未见心衰发生，且均可通过随访解决，安全可控。基于前期疗效结果及本次安全性分析可见，T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌的获益/风险比优于T-DM1。

 

 

在抗肿瘤药物研发和肿瘤治疗过程中，患者报告的结局（PRO）也具有重要的参考价值。2022 ASCO年会就DESTINY-Breast03研究的PRO予以发布。该研究在第1、2、3周期、后续每2周期、治疗结束时（EOT）、治疗结束后40天、3个月分别请患者填写健康相关生活质量问卷（HR-QoL），包括肿瘤特异性量表（EORTC QLQ-C30）、乳腺肿瘤特异性量表（EORTC QLQ-BR45）、通用问卷调查（EQ-5D-5L）和住院记录评估。结果显示，T-DXd治疗期间EORTC QLQ-C30反馈总体健康状况（GHS）稳定；相较于T-DM1，T-DXd到生活质量恶化的时间（TDD）更长：T-DXd vs T-DM1 GHS TDD 9.7个月vs 8.3个月，情绪功能TDD 16.4个月vs 10.5个月，疼痛状况TDD 10.8个月vs 8.3个月，EQ-5D-5L自评健康状况TDD 13.2个月vs 8.5个月；首次住院事件时间T-DXd vs T-DM1为219.5天vs 60.0天。由此可见，T-DXd较T-DM1有更好的疗效改善和可管理的安全性。

宋传贵教授（福建医科大学附属协和医院）：目前国内外指南已对HER2低表达人群有了初步的界定。由于HER2低表达乳腺癌的异质性存在，有效靶点的欠缺致使其疗效不佳。随着DESTINY-Breast04等越来越多针对HER2低表达循证医学证据的公布，临床疗效的日渐凸显，HER2低表达越来越有可能成为一种靶向治疗亚型。但因为HER2低表达的精准分层暂未明确，病理检测与判断仍在深入探索，未来需要临床和病理通力合作，寻找更精准的检测抗体或平台，精准筛选优势人群。

 

水若鸿教授（复旦大学附属肿瘤医院）：临床医生对HER2低表达检测有：

 

第一，关于HER2低表达的下限的裁定。在病理判读中，若无细胞染色会直接判读为IHC 0；若存在细胞染色，当前区分IHC 0或1+的界值是染色是否超过10%，这也是病理判读的一大难点。也许随着DAISY研究、DESTINY-Breast 06研究数据的陆续公布，HER2低表达的下限有可能下移到无细胞染色，进而改变病理和临床实践。

 

第二，HER2低表达乳腺癌存在时空异质性。IHC1+、2+的肿瘤的异质性超过70%，远远高于IHC3+的患者。基于此，若临床中判读蜡块标本为IHC 0时，往往会考虑是否要检测更多标本或者进一步检测其他区域的样本。另外随着疾病的发展、治疗的实施，患者HER2状态也会改变，可能需要再次检测。

 

第三，HER2免疫组化检测的标准化、规范化。目前针对HER2的检测的主要目的是辨别IHC3+人群，因此所采取的的检测手段可能对HER2低表达不够精准，也容易受到标本固定操作和检测平台的影响。

 

第四，DAISY研究显示了IHC 0患者也可以从T-DXd治疗中取得获益，因此当前免疫组化手段可能存在灵敏度不足、部分HER2低表达无法检出的状况。故而需要开发更多高灵敏度的检测手段，助力优势人群筛选。

 

陈文艳教授（南昌市第三医院）：HER2低表达已然成为临床中可以选择的靶点，但作为单一的亚型仍然为时尚早，需要更多的数据支持。在HR+mBC治疗领域，CDK4/6耐药后的治疗手段群雄并起，DESTINY-Breast04研究的公布为T-DXd坐上头把交椅提供了依据，但若患者同时存在的PI3K、BRCA突变，后续的用药应如何选择仍悬而未决。在我看来，CDK4/6抑制剂像内分泌治疗的升级版，T-DXd像是化疗的升级版，若临床中遇到CDK4/6耐药且内分泌治疗不理想时，我会考虑T-DXd；但若患者对内分泌治疗敏感，则可能会选择相对保守的策略。

 

潘跃银教授（中国科学技术大学附属第一医院）：我非常赞同陈文艳教授的观点。HER2低表达的下限界值尚不明确，对不同IHC水平的抗HER2治疗可能也存在差异，因此单独设立HER2低表达亚型仍需谨慎。而对于HR+mBC在CDK4/6抑制剂耐药后的治疗，若患者存在明确靶点，则仍需采取精准治疗；若无明确的靶点，针对HER2低表达进行轰炸也未尝不可。

 

宋传贵教授（福建医科大学附属协和医院）：我对T-DXd即将在我国获批充满期待。虽然FDA基于DESTINY-Breast04对T-DXd批准适应症未严格限制范围，但该研究中mTNBC患者人群较少，此类人群使用仍需谨慎。因此在我国应用时，个人认为应遵照研究入组人群要求，在指南和共识的基础上，应用于CDK4/6抑制剂耐药后化疗失败的人群；对于HER2低表达的mTNBC患者，可能还需要更多时间和数据的验证。

 

陈文艳教授（南昌市第三医院）：关于HER2低表达HR+患者使用T-DXd的适应症，我同意宋教授的观点。对于HER2低表达mTNBC患者，由于临床可选择的方案少，寻求新的方案是迫切需要解决的问题。虽然DESTINY-Breast04研究中mTNBC入组患者数较少，但其呈现的结果也代表了希望。也许我会比较积极的支持mTNBC患者后线使用此类药物。

宋传贵教授（福建医科大学附属协和医院）：我中心参与了DESTINY-Breast05研究，从目前的使用经验来看，并未发现明显的毒副作用，尤其是间质性肺病。结合DESTINY-Breast03、04两项研究来看，在DESTINY-Breast03研究中一线使用T-DXd并无严重的间质性肺病，而在DESTINY-Breast04研究中二线使用T-DXd有少量间质性肺病的报道，由此可见患者接受更多的前序治疗可能会为带来更高的毒副作用风险。希望临床中能过通过多学科诊疗尽早发现患者不良反应的端倪，积累更多经验，为患者带来更多获益。

 

 

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专家简介

 

 

江泽飞 教授

 

解放军总医院

 

肿瘤医学部副主任

 

北京医学会乳腺疾病分会主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长

 

中国抗癌协会 (CACA) 乳腺癌专委会候任主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会前任主任委员

 

 

潘跃银 教授

 

中国科学技术大学附一院

 

一级主任医师，二级教授 ，博士生导师，江淮名医安徽省肿瘤医院副院长

 

肿瘤学国家重点专科建设负责人

 

安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人

 

药物临床研究机构执行主任

 

CSCO转化医学专委会副主任委员

 

CSCO心脏安全专委会副主任委员

 

CSCO肺癌专家委员会常委

 

CSCO乳腺癌专家委员会常委

 

中国医师学会肿瘤多学科专委会常委

 

中国医师学会肿瘤分会全国委员

 

国家卫健委药物监测委员会委员

 

国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员

 

国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长

 

安徽临床肿瘤学会理事长

 

安徽省医学会肿瘤学分会候任主委

 

安徽省抗癌协会副理事长

 

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等

 

获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI100余篇

 

 

宋传贵 教授

 

福建医大附属协和医院

 

乳腺外科主任医师、行政副主任、教授、博士生导师、复旦大学（上医）肿瘤学博士

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

中国肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

 

中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员

 

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病委员会常委

 

中国医师协会临床精准委员会乳腺组委员

 

国家卫计委临床合理用药乳腺组委员

 

JCO中文版编委、《国际乳腺癌论坛》编委

 

 

陈文艳 教授

 

南昌市第三医院

 

乳腺内科 负责人

 

中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会 委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

 

长江学术带乳腺联盟 副主委

 

中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地 候任主委

 

江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会 主委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组 副主委

 

 

张莉莉 教授

 

江苏省肿瘤医院

 

肿瘤内科 主任医师，硕士生导师，病区主任

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员

 

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长

 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委

 

江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员

 

CSCO乳腺癌巡讲特聘讲师

 

江苏省肿瘤科质量控制中心规范化诊疗培训师

 

主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题 

 

承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究

 

 

水若鸿 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院

 

病理科  主任医师  医学博士  硕士生导师

 

中华医学会病理学分会乳腺疾病学组 委员兼秘书

 

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组 委员兼秘书

 

中国临床肿瘤学会青年专家委员会 委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

 

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员

 

上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会 委员

 

上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会乳腺多学科专委会 常委

 

上海市临床病理质量控制中心乳腺病理工作组专家

 

《中华病理学杂志》通讯 编委

 

《临床实验与病理学杂志》编委

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！