编者按：ADC药物的出现，使得肿瘤的精准治疗“更进一步”，也使我们看到了其在各瘤种的良好治疗效果。在乳腺癌领域，T-DXd不断为我们带来“惊喜”。在8月19日的“共说此年丰”直播中，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授与中山大学附属肿瘤医院徐菲教授、浙江大学附属第一医院傅佩芬教授、云南省肿瘤医院聂建云教授、北京医院张永强教授一起就T-DXd相关研究进行了授课及讨论。

 

 

会议伊始，大会主席张剑教授首先发表了致辞。他热忱欢迎各位专家在携手抗疫的同时，共同参与POST-ASCO DESTINY的研究讨论。

 

 

徐菲教授在讲课中提到，当前，约有1/4的乳腺癌患者为HER2阳性亚型。在既往没有抗HER2治疗的年代，HER2阳性乳腺癌患者的整体生存期是非常短暂的。随着曲妥珠单抗被纳入医保，一线治疗中使用的患者也有所增加。即便如此，也有约1/4的HER2阳性乳腺癌患者疾病进展之后因各种原因不再接受二线的治疗。既往HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的整体PFS为1年，已十年未出现更新突破，因此，期待有更为突破性的药物出现。

 

T-DXd的出现，为HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗带来了更多希望。随后，徐菲教授对T-DXd的相关研究进行了回顾。DB-01研究显示，在既往中位治疗六线的乳腺患者中，患者的PFS可达到19.4个月，OS也达到了29.1个月。

 

 

在T-DXd首个随机对照的Ⅲ期研究——DB-03研究中，入组患者为不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌；晚期阶段既往接受过曲妥珠单抗和紫杉的治疗；可以有临床稳定、经过治疗的脑转移。根据患者的激素受体状态、是/否接受过帕妥珠单抗治疗、内脏疾病病史对患者进行了分层。徐菲教授指出，这一入组标准不但限定了单抗的耐药性，也限定了化疗的耐药性。同时它允许临床稳定的脑转移患者可以纳入现有的二线治疗，与以往的二线治疗临床试验相比是一个突破。在DB-03研究中，T-DXd较于T-DM1显著改善经抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS，T-DXd优效性结果非常显著。

 

 

从DB-03研究患者的基线特征看，既往治疗的中位线数为一线，中位入组人群中除大部分为HER2 3+外，还有一小部分患者为HER2 +以及HER2 2+；HR阳性患者超过50%；脑转移的人群约20%，其中T-DXd组脑转移患者占比会更高（23.8%），有70%的患者出现内脏转移，可以看出研究整体人群治疗线数更偏晚期，难度系数更高，与当前临床的治疗现状更为接近。研究结果显示，在主要研究终点和次要研究终点方面，T-DXd相较于T-DM1显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS。对于出现脑转移的患者和内脏转移的患者，T-DXd也显示出了较好的治疗效果。

 

 

安全性方面，DB-03研究中患者的整体耐受性较好，T-DXd组的中位治疗时间达到了14.3个月。任何级别ILD的发生率为10.5%，大多数为1-2级，没有发生严重4-5级的ILD，整体安全性是可控的。

 

徐菲教授在讲课中提到，在既往治疗线数为六线患者中T-DXd显示出了良好的治疗效果，但如果能将其更早期应用，患者治疗的有效性会更高。DB03研究显示，T-DXd用于二线治疗ORR可达到79.7%；用在二线治疗的CR率相比于后线提高了约10%，可达到16.1%，且患者总的PFS延长更为明显。因此，好药先用，应更早期用T-DXd，可以让患者有更多的治疗机会。

 

 

徐菲教授最后总结到，DESTINY-Breast03研究是T-DXd首个随机对照的Ⅲ期试验，该研究结果的公布，改写了HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的格局，NCCN、ASCO等国际指南迅速将其推荐为新的二线治疗标准，2022版CSCO BC指南也将其纳入治疗推荐方案。期待其在一线治疗的DB-09研究数据能获得阳性结果。

 

 

傅佩芬教授在讲课中介绍到，尽管当前抗HER2治疗药物的出现使HER2阳性乳腺癌患者的生存期得到延长，但抗HER2治疗药物在HER2阴性乳腺癌患者中未能取得疗效。T-DXdⅠ期研究显示，无论患者IHC +或者2+，经T-DXd治疗后，患者缩瘤明显，部分患者可达CR。因此，抗HER2 ADC药物也开始了在HER2低表达乳腺癌患者中的数据探索。

 

 

傅佩芬教授在讲课中提到，早在2021版 CSCO BC和CACA指南中，我们就对HER2低表达患者人群进行了关注，并明确指出了HER2低表达的定义，即IHC 1+或IHC 2+且ISH阴性。中国的乳腺癌患者中，HER2低表达的患者人群庞大，约为52%，需要对这部分患者进行规范化治疗

 

 

HER2低表达：HR+ MBC治疗格局

 

随着PALOMA、MONALEESA、MONARCH等一系列CDK4/6抑制剂相关研究数据的披露，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的金标准。傅佩芬教授介绍到，对于一线治疗中使用过CDK4/6抑制剂治疗的患者，二线治疗再使用的人群逐渐减少。对于CDK4/6抑制剂一线治疗后出现进展的患者，可选择以下三种策略：保——保留CDK4/6抑制剂治疗（MAINTAIN研究）；替——替换CDK4/6抑制剂为其他靶点抑制剂，例如替换为HDAC抑制剂（西达本胺）或PI3K抑制剂；换——换用化疗（艾立布林等）或者ADC药物，但目前二线采用化疗的效果并不理想。DESTINY-Breast04（T-DXd）研究和TROPiCS-02（SG）研究均进行了探索，相关结果均在今年ASCO大会上进行了披露，让我们看到了治疗希望。

 

 

TROPiCS-02研究在ASCO大会上公布的结果显示，SG对于经多线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者显示了PFS获益，mPFS为5.5个月，OS无获益。DB-04研究结果显示，无论在HR+患者人群还是全人群中，T-DXd用于HER2低表达患者均获得PFS（10.1个月）和OS（23.9个月）的获益。此外，DB-04研究中HR+患者接近90%，因此，DB-04研究实际上更多的反映了HR+患者的治疗现状。

 

 

基于DB-04研究结果，NCCN、ASCO等国际指南迅速做出更新，将T-DXd用于HER2低表达（IHC 1+或2+且FISH-）且至少接受过一次化疗的转移性乳腺癌患者（HR+患者为内分泌耐药）。FDA也快速批准了T-DXd新的适应症，用于治疗HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可手术切除或转移的成人乳腺癌患者，转移的患者既往接受过化疗或患者完成辅助化疗6个月内或期间复发。

 

 

ADC药物的崛起改变了HR阳性乳腺癌晚期治疗的格局。HR+/HER2低表达的患者治疗前需要预先区分内分泌敏感和难治的病人，对于内分泌治敏感的患者仍然推荐以CDK4/6抑制剂为联合治疗的方案；对于内分泌难治的病人，可以进行化疗，目前也可将T-DXd作为一个首选推荐方案。

 

 

HER2低表达：HR- 晚期乳腺癌患者治疗格局

 

晚期三阴型乳腺癌患者的一线治疗仍然以化疗方案为主，免疫治疗仍在探索中。当前晚期三阴型乳腺癌患者的一线PFS为5.5～9个月，OS为18～23个月。二线治疗中，ASCENT研究、DB-04研究结果的披露给我们带来了曙光。在ASCENT研究中，HER2低表达晚期三阴型乳腺癌患者的mPFS为6.2个月，mOS为14个月，ORR为32%。但在安全性方面，≥3级不良反应高于化疗组，其中中性粒细胞减少、腹泻等发生率更高。

 

 

DB-04研究结果显示，使用T-DXd的治疗患者的PFS为8.5个月，OS为18.2个月。在安全性方面，T-DXd和TPC治疗期间不良事件的发生率相似，且T-DXd治疗组≥3级TEAEs发生率低于TPC治疗组。

 

 

因此，对于HR阴性/HER2低表达的患者，在传统的一线化疗或者化疗联合免疫治疗出现进展时，既可以选用SG，也多了一个T-DXd的新选择。

 

 

张剑教授：基于DB-03的数据，HER2阳性晚期乳腺当中是否支持T-DXd好药先用？在二线治疗当中是否要优先使用T-DXd？

 

聂建云教授：个人认为，DB系列研究完全是“独步天下”的缩写。经多线药物治疗后，乳腺癌患者的各种治疗手段有限，在这样的前提下，T-DXd能够在后线治疗中获胜，取得很好的疗效，难得可贵。其次，DB-03研究入组了帕妥珠单抗耐药的患者，更符合当前临床实践。无论是对于抗HER2治疗、化疗还是内分泌治疗耐药的人群，我一贯认为只要在药物可及和患者经济条件允许的情况下，都要把好药用到前面。

 

张永强教授：我同意聂教授“好药先用”的观点，DB-01研究显示，T-DXd在六线治疗后仍有很好的疗效；DB-03研究提示，在曲帕双靶治疗进展后仍有较好的PFS，因此我认为二线治疗中可以优先考虑使用T-DXd。

 

张剑教授：基于DB-03的数据，抗HER2阳性药物更好的CR率对治疗选择产生的影响？

 

聂建云教授：对于临床来说，我们希望CR率越高越好，因此治疗中会优选CR率较好的药物。

 

张剑教授：DB-03研究者评估PFS达到25.1m，请您预测OS？

 

张永强教授：基于目前DB-03研究的PFS结果，OS结果也会相对可观。如果说把T-DXd纳入一线，大胆预测也会取得好一个非常好的效果。

 

张剑教授：DB-04临床研究后，抗HER2低表达乳腺癌患者还有哪些治疗难点没有突破？

 

聂建云教授：DB-04临床研究数据公布后，我认为患者只要有HER2的表达，即使患者为超低表达，T-DXd都会有一定的作用价值。难点是HER2超低表达或者HR阳性的患者，今后需要考虑CDK4/6抑制剂和T-DXd的优先使用顺序，这也是我们要探索的方向。

 

张永强教授：DB-04研究意义非常大，打破了我们既往对HER2表达的认识。HER2超低表达患者可能是今后的诊疗难点。

 

张剑教授：在激素受体阳性人群当中，对于化疗经治的内脏危象人群，您目前的治疗模式？T-DXd是不是一个更佳的选择？

 

聂建云教授：既往针对HR阳性的内脏转移患者，如果前期治疗已经无效会考虑化疗。CDK4/6抑制剂的加入，对于肝脏转移的患者，还是非常有优势的。如今T-DXd在这部分人群中也看到疗效，这两者从疗效来讲，仍然是有探索空间的，到底谁是最后赢家，需要时间或者是新的临床研究结果来回答。

 

张永强教授：对于化疗经治的内脏危象人群，我还是比较积极的，标准治疗效果欠佳时，我觉得T-DXd肯定是一个很好的二线治疗选择。

 

张剑教授：乳腺癌存在着时空异质性，基于DB-04研究，针对HER2低表达患者使用ADC的疗效是否有必要？

 

傅佩芬教授：晚期乳腺癌患者强调需对于肿瘤转移位点进行活检穿刺，以便为后续的治疗带来良好的治疗依据。DB-04研究数据公布后，我们可以看到其对于部分HR-患者也有较好的疗效。因此，如果实在无法获知患者的转移灶病理的情况下，基于ADC药物的作用机制，也仍然可以考虑尝试ADC药物。

 

张剑教授：对于HER2低表达伴有其他生物标记物，如HR阳性伴BRCA突变的患者，应怎样决策用药顺序？PARP抑制剂与ADC药物应如何进行组合，序贯或联合？

 

傅佩芬教授：目前很难获得头对头研究的数据。DB-04研究提示，对于HER2低表达患者，T-DXd有较好的治疗效果，生存期比单纯应用PARP抑制剂效果更好，因此，对HR阳性伴BRCA突变的患者，我会更先考虑T-DXd。

 

张剑教授：DB-03研究显示了后线治疗中T-DXd的绝对优势，是否可以考虑在Non-pCR的患者中强化辅助直接用T-DXd来取代T-DM1？

 

徐菲教授：在晚期乳腺癌的治疗中，我们可以看到T-DXd已经成为了“疗效天花板”。考虑到其在早期中的应用，基于其晚期的治疗效果，从预测的角度来说，T-DXd应该有不俗的结果。但目前还缺乏相应的数据，DB系列研究也在开展相应的探索，相信阳性结果也是指日可待的。

 

张剑教授：T-DXd及T-DM1对脑转移的患者都是有疗效的。目前来讲，对于脑转移风险更高的早期乳腺癌患者，更愿意使用T-DXd治疗的患者或者更高危的患者，是否您更偏向于选择T-DXd？

 

徐菲教授：在脑转移患者的整体治疗过程中，既往的抗HER2治疗有效性欠佳，但可能也基于很多脑转移患者既往使用过大分子单抗治疗。有研究者也认为大分子单抗血脑透过性差，对脑转移病灶效果不好。通过T-DXd的数据分析，我认为可以颠覆大家对于大分子单抗很难透过血脑屏障的认知，其对活动性脑转移有较好的治疗效果。我认为高危患者条件许可的话，我更偏向于选择T-DXd进行治疗。

 

会议最后，张剑教授进行了总结。他指出，DB-03、DB-04研究结果已经深刻的影响到了临床指南，今后也会影响临床实践的治疗选择。总体而言，对于HER2低表达的患者，目前还需根据既往病理分型进行治疗，同时也可以基于一些新的靶点来进行排兵布阵。再次感谢各位专家的参与。

 

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专家简介

 

 

张剑 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院   一期临床研究病房行政主任

 

肿瘤内科主任医师   上海“医苑新星”杰青人才获得者

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会  副召集人

 

长江学术带乳腺联盟 YBCSG  主委

 

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会  副主委

 

国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会  副主委

 

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会  副主委

 

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会  候任主委

 

上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会  副主委

 

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会  常委

 

中国康复医学会肿瘤康复专业委员会  常委

 

CSCO青年专家委员会  常委 

 

CSCO乳腺癌专家委员会  委员

 

中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会  委员国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

 

《Diseases ＆ Research》副主编

 

第一/共一/通讯发表SCI论文40余篇（Lancet Oncol 41.3、Ann Oncol 32.9、Nat Commun 14.9、Clin Cancer Res 12.5、J Hematol Oncol 17.4）

 

 

聂建云 教授

 

博士，主任医师，博士研究生导师

 

云南省肿瘤医院乳腺三科 科主任

 

加拿大麦吉尔大学 博士后，云南省高层次人才医学学科带头人，云南省有突出贡献优秀专业技术人才（“省突”）津贴获得者

 

中国抗癌协会 青年理事

 

中国CSCO乳腺癌专家委员会 常务委员

 

中国CSCO患者教育专家委员会 常务委员

 

中国医促会乳腺疾病专业委员会 常务委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常务委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

 

云南省医师协会乳腺癌专业委员会 主任委员

 

云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员

 

 

张永强 教授

 

医学博士，主任医师，副教授，硕士研究生导师

 

中央保健会诊专家，北京医院肿瘤科副主任

 

北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会副主任委员

 

北京中西医慢病防治促进会中西医乳腺癌防治全国专家委员会 副主任委员

 

北京乳腺病防治学会  乳腺健康管理专委会副主任，内科/转化医学专委会常委

 

中国性学会乳腺疾病分会副主任委员

 

北京医学会乳腺疾病分会常委

 

北京肿瘤学会理事

 

中国老年学和老年医学学会 老年肿瘤分会理事，基础与转化/肿瘤康复分会委员

 

中国抗癌协会  肿瘤营养与支持治疗专业委员会精准肿瘤营养学组委员

 

中国心理卫生协会  老年心理卫生专业委员会委员

 

国家卫生计生委人才交流服务中心  卫生人才评价领域专家

 

 

傅佩芬 教授

 

主任医师，外科学博士

 

浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任

 

中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

 

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

 

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委

 

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员

 

浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员

 

 

徐菲 教授

 

中山大学附属肿瘤医院内科 

 

主诊教授， 副主任医师，硕士导师

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会 常务委员

 

中国抗癌协会 乳腺癌专委会（CBCS） 青年专家组成员

 

广东省抗癌协会 化疗专业委员会 常务委员兼秘书

 

广东省胸部肿瘤防治委员会 乳腺癌专业委员会 委员 兼 秘书

 

中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会 常务委员

 

广东省医学教育协会 肿瘤学专业委员会 常委委员

 

广州抗癌协会 乳腺癌专业委员会 常务委员

 

广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会 委员 

 

广东省药学会乳腺科用药专家委员会 委员

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！