根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构最新公布数据，乳腺癌已超越肺癌成为发病率最高的恶性肿瘤¹。临床上通常根据乳腺癌细胞ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）及HER2（人表皮生长因子受体2）表达状态的差异将乳腺癌被分为不同的分子分型，其中HR+/HER2-型乳腺癌细胞表面ER和（或）PR呈阳性表达，HER2阴性表达，此亚型在乳腺癌患者中占比高达70%，称之为Luminal型乳腺癌，是最主要的分子分型²。虽然整体而言，这一亚型的乳腺癌预后好于其他亚型，但仍有相当一部分患者出现复发转移，而且近半数的复发转移病例出现在手术5年之后，提示这一亚型乳腺癌存在一定异质性，如何更精准筛选人群并给予合适的治疗具有重要的临床意义³。

 

化疗序贯内分泌治疗作为重要的治疗手段多年来一直作为HR+/HER2-型早期乳腺癌的标准治疗。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）的问世改变了HR+/HER2-型早期乳腺癌高危患者的治疗模式。monarchE研究旨在探索阿贝西利联合内分泌治疗在高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效及安全性，研究结果显示阿贝西利改善了患者的无侵袭性疾病生存期iDFS（2年iDFS：92.2% vs 88.7%；3年iDFS：88.8% vs 83.4%），但在初次结果公布时从亚组分析结果显示亚洲人群相比其他地区人群获益较少^4，5。同时阿贝西利的非血液学毒性（例如：腹泻发生率为82.2%，≥3级腹泻发生率为7.6%，因腹泻导致停药率为4.8%）为阿贝西利在辅助治疗长达2年的用药埋下一丝隐患⁴。

 

 

达尔西利作为第一个由国内自主研发的CDK4/6抑制剂，凭借DAWNA-1研究目前已被国家药品监督管理局（NMPA）获批应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。达尔西利引入了哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，降低了潜在的肝脏毒性，长期服药更安全。那么对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治愈之路，是否还有其它选择呢？达尔西利可能是未来的新答案：

 

1. 达尔西利联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展示出显著疗效⁶：

 

1）强效：DAWNA-1研究中达尔西利联合氟维司群显著延长中位无疾病进展生存期，mPFS达到15.7个月，较对照组提高8.5个月，HR值 0.42；推迟了患者的化疗时间从而提高患者的生活质量（HR值 0.47）。

 

 

2）安全性更易管理: DAWNA-1研究结果提示，达尔西利的不良反应以中性粒细胞减少为主，但未出现发热性中性粒细胞减少症或由于粒缺而停止治疗，3/4级肝脏毒性同类最低，未观察到3/4级腹泻；

 

3）中国循证：361例大样本量的HR+/HER2-晚期乳腺癌研究。100%中国人群研究，27%晚期化疗比例，44%绝经前比例，更符合中国治疗现状，且疗效确切。

 

2. 达尔西利辅助治疗III期注册临床研究目前正在入组（研究设计如下图），研究计划纳入超过4000例受试者且全部为中国人群，更贴近中国患者的疾病特征，为患者带来更多获益。

 

 

3.达尔西利在DAWNA-1研究中展示出不良反应更为单一且集中（主要不良反应为血液学毒性，其它不良反应发生率极低），相比其他CDK4/6抑制剂更易管理6。在与其他CDK4/6抑制剂晚期系列研究相比，达尔西利在严重不良反应发生率、因AE降低剂量和发热性粒缺的发生率等方面都优于同类产品^6-11。这使得达尔西利在辅助治疗长达两年的持续用药中，患者的依从性得到了有力的保障，进而为患者带来更多疗效上的获益。

 

 

达尔西利从最初分子结构的探索到最终辅助治疗的应用，十年磨剑，不露锋芒。随着达尔西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌的不断耕耘，厚积而薄发，使达尔西利有望成为HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的新“达”案。

 

参考文献：

 

1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf

 

2.Serra F， et al. Drug Context， 2019，8:212579.

 

3.Hongchao Pan， et al. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1836-1846

 

4.Stephen R D Johnston， et al. J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998.

 

5.N Harbeck， et al. Ann Oncol. 2021 Dec;32（12):1571-1581

 

6.Binghe Xu， et al. Nat Med. 2021 Nov;27(11):1904-1909.

 

7.Zhang QY， et al. Ther Adv Med Oncol. 2020 Oct 22;12.

 

8.Sledge GW Jr， et al. JAMA Oncol. 2019 Sep 29;6(1):116–24.

 

9.Cristofanilli M， et al. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.

 

10.Turner NC， et al. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936.

 

11.Sledge GW Jr， et al. J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2875-2884

 

 

张清媛教授

 

主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师

 

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

 

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

 

哈尔滨医科大学首席科学家

 

哈尔滨医科大学星联计划杰出教授

 

肿瘤学国家重点专科带头人

 

国家百千万人才工程入选者

 

国家突出贡献中青年专家

 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

 

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员