现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造肺癌领域临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对肺癌领域高质量临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第1期，两位教授为大家带来“Adagrasib 治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效及安全性”的解读。全文于2022年7月14日在线发表于《新英格兰医学杂志》。

 

 

Adagrasib是一款针对KRAS G12C突变的不可逆抑制剂，可将该突变锁定于非激活状态。在一项Ib期临床研究中，该药显示了可接受的安全性及抗肿瘤活性。随后，研究者开展进一步研究，以证实该药的疗效及安全性。

 

这项注册II期、单臂临床研究纳入携带 KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，患者既往接受过含铂双药治疗及免疫检查点抑制剂治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括响应持续时间、PFS、OS及安全性。至2021年10月15日，该研究共招募116例受试者入组，数据分析时，中位随访时间为12.9个月，98.3%的患者既往接受过化疗及免疫检查点抑制剂的治疗。112例患者有可评估病灶，ORR达到42.9%，响应持续时间8.5个月(95% CI，6.2-13.8个月)，中位PFS为6.5个月。至2022年1月15日，中位随访时间为15.6个月，中位OS为12.6个月(95% CI， 9.2-19.2个月)。33例既往接受过治疗且中枢神经系统转移灶稳定的患者，颅内客观缓解率为33.3%。

 

患者的疗效数据

 

从安全性看，任何级别的治疗相关不良反应发生率为97.4%，其中1-2度为52.6%，3度及以上为44.8%，另有两例患者出现5度不良反应，并导致了6.9%的患者终止治疗。

 

这项研究提示，在既往接受过化疗及免疫检查点抑制剂治疗的患者，Adagrasib具有一定的疗效。

 

 

钟华教授：这是第2款针对KRAS G12C突变相关的靶向治疗药物。第一款针对性的靶向治疗药物——AMG-510的研究数据，结果同样发表于《新英格兰医学杂志》，这也足见这一突破在肺癌领域中的重要地位。两项研究无论是研究设计、入组人群还是研究结果，基本类似。AMG-510治疗这部分患者(124例患者)的 ORR为37.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。治疗相关的3度、4度不良反应发生率分别为19.8%和0.8%，没有治疗相关的5级不良事件出现，22.2%的患者因不良反应导致治疗中断，7.1%的患者永久性终止治疗。两款治疗药物代表了目前KRAS G12C突变这一领域的最新进展和突破。

 

AMG-510治疗KRAS G12C突变患者的疗效

 

在本项研究之前，研究者首先进行了一项探索性研究，研究结果发表于Journal of Clinical Oncology杂志。这项探索性研究纳入泛实体瘤患者，非小细胞肺癌和结直肠癌患者分别入组18例和4例患者，中位治疗线数分别为3线和4线。爬坡剂量分别为150 mg，每日一次；300 mg，每日一次；600 mg，每日一次和1200 mg，每日一次。接受1200 mg，每日一次的患者，由于药物负荷过重，出现剂量限制性毒性，随后爬坡改为每日两次的方式，后续推荐的给药剂量为600 mg口服，每日两次。16例非小细胞肺癌患者中，15例可进行疗效评估，经过中位19.6个月随访后，患者的ORR为53.3%，中位DOR为16.4个月。接受后续推荐给药剂量的16例患者，中位PFS为11.1个月，这也为后续开展进一步研究奠定了良好的基础。

 

Adagrasib前期的药代动力学数据

 

但遗憾的是，虽然两款药物实现从0到1的突破，但与EGFR、ALK等经典通路相比，这部分患者的疗效还存在很大的提升空间，离慢病化管理还有很长的路要走。此外，今年ASCO年会，部分研究为KRAS突变的治疗提供了新思路。

 

摘要号为9001的研究(第2项口头汇报)，借助递交到FDA的注册研究数据，分析了KRAS的不同状态(突变型，G12C突变型和野生型)前线接受不同治疗策略(免疫联合化疗、单药免疫、单纯化疗)的疗效，从数据看，突变的患者接受免疫联合化疗较单纯接受免疫、单纯接受化疗均有更好的疗效，但是与野生型患者获益相似。携带KRAS突变的患者一线接受免疫联合化疗，其中位OS达到22.4个月。

 

不同KRAS突变状态的患者接受不同策略的疗效

 

而摘要号为9018的壁报讨论，则探索了一种新型治疗策略——降低RAF/MEK磷酸化水平的药物VS-6766联合m-TOR阻断剂依维莫司在泛KRAS突变的疗效。基于前期的研究数据，后续推荐的给药剂量为VS-6766口服，3.2mg，每周两次联合依维莫司5mg，每周一次。在此推荐剂量下，10例携带KRAS突变的患者，2例评估为PR(G12V和G13A突变)，DCR达到90%，中位PFS为6.35个月。而本中心目前进行的安罗替尼联合曲美替尼的临床研究治疗泛KRAS突变的患者，同样展示了非常好的疗效，有望为这部分患者带来新的治疗选择。

 

韩宝惠教授：KRAS基因定位于第 12 号染色体的短臂上，其编码的蛋白是一种小GTP酶，尽管KRAS突变是较早在实体瘤中被发现的驱动突变，但由于该靶点的极端难以成药性，因此，近40年来针对该靶点临床上难以有突破性的治疗手段。如钟教授所言，两款药物的出现打破了KRAS不可成药的说法。KRAS突变的不可成药性主要有两方面的原因，一是KRAS蛋白的结构类似于圆形，缺乏足够大的留给药物结合的小分子的口袋；二是KRAS与GTP或GDP的结合非常强，使得药物在竞争的过程中处于劣势。目前，针对KRAS这一靶点，还有其他的一些化合物在研究中，有望为患者带来更多的治疗选择。

 

部分在研的靶向药物

 

钟华教授：目前，KRAS 突变的患者也已经有了化疗、靶向、免疫及抗血管生成等治疗手段，如何将这些手段进行更好的组合，以进一步改善患者获益是值得探索的一个问题；此外，明确耐药机制是进一步改善患者生存的前提，目前，这一领域的部分工作也已经发表。在其他通路获得的耐药相关的知识，在这条通路同样适用。二次突变仍然是主要的耐药机制，其中包括Y96D及Y96S等突变。最后，针对KRAS的其他突变类型，如KRAS G12V或KRAS G12D等突变，目前也尚无有效的治疗手段。需要进一步探索。

 

钟华 教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

主任医师

博士研究生导师

国家自然科学基金 评审专家

中华医学会生物免疫学会理事会 理事

CSCO非小细胞肺癌 委员

上海市抗癌协会第八届理事会 理事

上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会 委员兼秘书

中国临床肿瘤协会会员

美国肿瘤临床协会会员等学术职务

以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究

主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项

多次获得：

中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”

 

韩宝惠 教授

上海市领军人才

上海市优秀学科带头人

药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员

CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员

卫生部呼吸内镜培训基地主任

中国医师学会肿瘤专委会常委

中华医学生物免疫学会副会长

中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员

上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长