免疫检查点抑制剂已广泛应用于肾癌的系统治疗中，相较于传统的靶向治疗也带来了新的不良事件，尤其是在与靶向治疗联合应用时，增加了不良事件的诊断和管理难度。在近日举行的“2022年浦江肾脏肿瘤高峰论坛”上，复旦大学附属华东医院泌尿外科孙忠全教授带来了“肾癌免疫相关副作用的相关因素和处理方法”的精彩报告。《肿瘤瞭望》有幸采访孙教授，再次分享相关问题如下。
编者按：免疫检查点抑制剂已广泛应用于肾癌的系统治疗中，相较于传统的靶向治疗也带来了新的不良事件，尤其是在与靶向治疗联合应用时，增加了不良事件的诊断和管理难度。在近日举行的“2022年浦江肾脏肿瘤高峰论坛”上，复旦大学附属华东医院泌尿外科孙忠全教授带来了“肾癌免疫相关副作用的相关因素和处理方法”的精彩报告。《肿瘤瞭望》有幸采访孙教授，再次分享相关问题如下。
01
《肿瘤瞭望》：免疫检查点抑制剂已广泛应用于肾癌治疗。常见的肾癌免疫治疗相关副作用有哪些，以及引起免疫相关副作用的机制是什么？
孙忠全教授：免疫检查点抑制剂在肾癌系统治疗中的应用已经非常普遍，常见的肾癌免疫治疗的相关副反应主要有输液反应、皮肤毒性（如皮疹）、内分泌毒性（比如临床常见的甲状腺功能减退）、胃肠道毒性（腹泻，肠炎等）、肺毒性（如间质性性肺疾病/非感染性肺炎）、肝脏毒性（肝酶异常）等等，这些都是比较常见的免疫治疗相关毒性反应，当然也有一些少见的毒性。
引起免疫治疗相关副作用的机制还并不十分清楚，潜在的机制包括：第一个是T细胞识别肿瘤的抗原，在正常组织上的表达活性增强；第二个是患者存在的自身免疫抗体浓度的增加；第三个是炎症细胞因子水平增高；第四个是CTLA-4抗体与表达CTLA-4的正常组织直接结合而增强了补体介导的炎症反应。总体来说就是免疫检查点抑制剂治疗过程当中，人体的免疫正常化和免疫激活的过程当中，免疫系统攻击我们自身的正常组织所引起的免疫性炎症反应。
02
《肿瘤瞭望》：肾癌免疫治疗副作用常见于哪些人群，或者说具有哪些相关因素？
孙忠全教授：免疫治疗副作用的相关因素或者说常见的人群，我想第一个是有自身免疫性疾病的患者，这些患者往往需要长期使用免疫抑制药物或者激素治疗，而免疫检查点抑制剂是一种免疫增强药物，可能会引起原因疾病的复发和加重。这种患者是使用癌症免疫治疗是要特别谨慎，反复权衡利弊。第二种情况是合并有一些基础疾病的患者，比如慢阻肺、肺心病、肺部慢性感染的患者，使用免疫治疗后容易发生肺毒性不良事件。此外，还有一些老年患者或者体力状态比较差的患者（ECOG≥2），往往也合并了多种基础的疾病，这样的患者也比较容易发生免疫相关不良事件，对于ECOG=3的体力状态极差的患者，我们不太主张使用免疫治疗，一是治疗获益可能非常有限，二是发生毒副作用的风险会比较大。
03
《肿瘤瞭望》：针对不同的肾癌免疫治疗相关副作用，应该采取怎样的预防、监测和处理措施？
孙忠全教授：这是一个非常重要的问题，首先我们来说预防。从医生角度来说，我们首先要熟知免疫治疗的不良事件谱，并对每个患者进行个体化的风险评估，在签署知情同意书前，要告知患者在免疫治疗当中可能会出现的常见和少见不良事件，强调对这些不良事件的早期诊断以及早期处理的重要性。另外，希望医务人员最好备一张免疫治疗卡，上面写清楚患者因为什么肿瘤在做什么免疫治疗等相关信息，例如，患者因为腹泻而去医院就诊时，其他接诊医生看到免疫治疗卡时能够考虑到免疫治疗因素。
监测方面我想主要有以下方面。第一，在治疗免疫治疗的过程中，我们应该定期随访，通过临床症状和实验室检查、影像学检查等，综合评估是否有不良反应的出现，如果有不良反应的出现，要进行归因判断，就像我前面说的，腹泻可以是饮食不洁导致的，也可能是免疫不良反应。要通过归因判断来明确这个不良事件到底是不是免疫治疗的相关不良事件。第二是在对免疫相关不良事件的治疗中以及治疗后，要观察其缓解情况，因为我们知道使用免疫抑制剂、糖皮质激素也会有引起一系列并发症的可能性，所以要监测患者是不是有其他并发症的出现。第三是免疫相关不良事件获得缓解后也要进行必要的监测，观察是否可能出现复发。
在处理措施方面，首先是对症治疗或者支持治疗，增加监测的频率。第二是要考虑到免疫相关不良事件是否会累及其他多个器官。再者，免疫相关不良事件出现后要考虑是否需要对免疫治疗进行减量或者停药，以及是否需要使用糖皮质激素来治疗。第三是对治疗过程中新出现的症状，也要及时进行评估和处理。第四是要有其他专科医生或者多学科会诊的协助，我们医院目前就已经建立了免疫治疗不良事件处理的MDT团队，为疑难疾病患者提供了很好的应对机制和体系。最后是要对免疫相关不良事件进行分级处理，对于一些危重症患者需要在重症监护室中进行治疗。
现在我们已经有了CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南等指南共识作为指导，一册在手、心中不慌。在指南共识的指导下，对于肾癌免疫治疗的常见相关不良事件处理可以更加得心应手。
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《肿瘤瞭望》：靶向联合免疫治疗是当前的一大趋势。在安全性方面，联合治疗应该注意哪些问题？
孙忠全教授：近两年来，免疫联合治疗在肾癌领域取得了很多进展，疗效比过去单靶治疗大大提高。但是安全性也是需要注意的问题，毫无疑问，联合治疗的不良事件率是有所增加的。免疫治疗的不良事件往往出现在治疗一个月后，联合治疗时则有可能提前出现，这是我们比较担心的问题之一。总体上，联合治疗的毒性谱和单药治疗的毒性谱是相似的，并没有非预期的不良事件出现。但靶向和免疫治疗有相同也有不同的不良事件，比如二者均可引起腹泻，那么在归因判断和处置则不太一样，大部分靶向治疗经过停药或者对症治疗后5天内可以缓解。而靶向联合免疫治疗时，除了停药或减量，可能还需要加入糖皮质激素，从我们的资料来看，5天之内和之后应用糖皮质激素处理腹泻的疗效是不一样的，延迟用药的效果更差。临床中我们也经常会遇到内分泌毒性事件，同样需要判断是靶向还是免疫治疗引起，及时给予针对性的处理。
总体来说，在肾癌领域，国内靶向联合免疫虽然是大的趋势，但总体的用药病人并不多，时间也不长，所以说，大家在应用的安全性方面，经验仍非常有限。我觉得应该基于指南，在今后的临床应用当中不断总结经验，在更好地在取得疗效的同时，保持更好的安全性，让患者能取得更好的治疗效果。
孙忠全 教授
主任医师，硕士研究生导师
复旦大学附属华东医院泌尿科 行政副主任
华东医院“国家药物临床研究机构-泌尿外科专业组” 组长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU） 常委
CACA-GU精准医学学组 组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会 委员
中国前列腺癌联盟 理事
上海市抗癌协会 理事
2020年中国泌尿肿瘤特别贡献奖（第一届）
2018年上海市抗癌科技奖三等奖（排名第一）
国家科技奖励评审专家
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