编者按：“蝶变DESTINY-Breast 03、04研究”中外研讨会于7月10日19:30～21:00以线上会议的形式成功召开。本次会议由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授担任主席，中国医学科学院肿瘤医院李俏教授带来了“HER2低表达乳腺癌新视野”的讲课，米兰大学Giuseppe Curigliano教授带来了“破蛹之路-HER2阳性保驾护航”的讲课。在复旦大学附属肿瘤医院李婷教授的主持下，胡夕春教授与河南省肿瘤医院刘真真教授、北京大学肿瘤医院梁旭教授、李俏教授、Giuseppe Curigliano教授一起就DESTINY-Breast03（DB-03）、DESTINY-Breast04（DB-04）研究相关问题展开讨论。本文就国内外专家讲课及讨论内容进行回顾。

 

 

李俏教授的讲课内容分为三个主要部分：DESTINY-Breast 04破茧HER2低表达、HR+MBC治疗格局-蝶飞扬、TNBC MBC治疗格局-蝶变起。在讲课中他首先提到，HER2低表达患者约占乳腺癌总人群的50%，既往这部分人群很少引起人们的关注。最近，越来多的研究发现新型ADC药物对于HER2低表达中IHC1+、IHC2+且FISH阴性的人群有独特的作用机制，因而该类人群引起了越来越多的关注。

 

既往，由于大分子单抗、TKI类药物未能在HER2低表达乳腺癌患者中取得阳性结果，HER2低表达MBC仍有未满足的临床治疗需求。T-DXd是第一个证明在HER2低表达MBC中改善疗效的HER2靶向药物，DESTINY-Breast04确立了T-DXd作为HER2低表达MBC新的治疗标准，潜在改善约50%MBC患者的预后。随后，李俏教授就DB-04的研究背景、入组人群特征、研究设计、结果及T-DXd的作用机制进行了介绍。

 

DB-04研究是针对HER2低表达患者的前瞻性Ⅲ期研究，入组了540例HER2低表达（IHC 2+且ISH?或IHC 1+）、既往接受过1或2线化疗的不可切除或转移性乳腺癌患者，按照2∶1比例随机分配至T-DXd组或研究者选择方案组（TPC组；卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）；其中HR+/HER2低表达人群约占90%，HR-/HER2低表达占比约10%。HER2低表达患者中IHC 2+约占42%，IHC 1+约占58%。

 

DB-04研究结果显示，无论在HR+患者、HR-患者，还是在总人群中，患者的PFS、OS和ORR均得到显著提升。其中在HR+人群中，T-DXd组vs TPC组PFS：10.1 vs. 5.4个月，疗效近乎翻倍。OS也延长近6个多月，T-DXd组vs TPC组：23.9 vs. 17.5个月。此外，在各组人群中，ORR（客观缓解率）也都达到了50%以上，与对照相比差异显著。在HR-人群中，PFS从2.9个月提升到8.5个月，OS从8.3个月提升到18.2个月。

 

 

DB-04研究让我们看到了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌患者中的良好治疗结果，作为一种新型ADC药物，其在靶向作用上进行了革新，三重机制能更好的杀伤肿瘤细胞。1、其药物抗体比（DAR）约为8，能直接杀伤HER2弱表达细胞。2、其具有较高的膜通透性和可裂解连接子，因而可以产生旁观者效应，对于HER2低表达甚至周围不表达HER2的细胞也具有杀伤作用。3、其载荷了有高稳定性的偶联系统以及拓扑异构酶I抑制剂，能够进行稳定精准的靶向递送。

 

 

DB-04研究主要研究人群为HR+/HER2低表达患者。从其PFS曲线中可以看出，治疗约2个月时，两组间生存曲线开始出现差别，且随着时间延长，组间区别逐渐增大。此外，各个亚组均一致性地显示出T-DXd治疗患者获益。亚组分析还进一步提示亚洲人群似乎获益更加明显。

 

 

最后，李俏教授介绍了DB-04研究中T-DXd的安全性数据，相较于对照组，T-DXd 3级以上不良事件发生率较低（52.6% vs 67.4%），但药物治疗相关的间质性肺病或肺炎发生率较高，在临床中应给予充分重视。

 

 

Giuseppe Curigliano教授对DB-03研究进展进行了介绍。DB-03研究是一项前瞻性Ⅲ期临床研究，头对头比较了T-DXd和T-DM1在HER2+晚期乳腺癌患者中的治疗效果。既往公布的数据显示，T-DXd显著的改善了HER2+晚期乳腺癌患者的生存。两组患者经BICR评估的PFS数据显示，T-DXd组达到了75.8个月，而对照组仅为34.1个月，HR=0.28（0.22～0.37），P=7.8×10-22。

 

 

DB-03研究结果的公布，改善了HER2+晚期乳腺癌患者二线治疗的临床实践。2022年ASCO会上，T-DXd组中位治疗16.1个月和与T-DM1组中位治疗6.9个月的安全性数据进行了更新。研究结果显示，两组间任何级别治疗相关的TEAE都是相似的，随着治疗时间的延长，患者治疗相关的TEAE也会随时间的推移而降低。

 

 

两组中发生率≥20%患者报告的药物相关TEAE显示，主要的药物相关TEAE为血液学或胃肠道不良事件。大多数T-DXd的不良事件是1级或者2级。≥3级的恶心事件在T-DXd组为6%，在T-DM1中是0.4%。从至首次停药相关TEAE的时间来看，T-DXd组至首次停药相关TEAE的中位发生时间晚于T-DM1组（224天vs. 147天）。T-DXd组至首次剂量降低相关TEAE的中位发生时间（96天）长于T-DM1组（19天），两组间数据差别较大。

 

 

总体来看，最新安全性数据显示，在T-DXd治疗的HER2+晚期乳腺癌患者中，并没有看到新的安全性的信号，大部分患者治疗相关的TEAE为1级或者2级，呕吐、疲乏和脱发的TEAE发生率在T-DXd组中更高一些，主要发生在前几个周期。在T-DXd组中，整个治疗过程中没有持续的TEAE发生，ILD和间质性肺病可控。

 

刘真真教授：DB-04研究作为2022 ASCO大会上的重磅研究，相关数据一经披露就引起了大家非常广泛的关注。我认为DB-04研究将给临床实践带来很大的冲击。该研究针对HER2低表达人群，而这一人群约占乳腺癌患者的50%，是相当大的一个群体。从研究结果中我们可以看到，无论HR+、HR-还是总人群，患者都有获益。而且与TPC组相比，其获益程度惊人。由此，我坚信它将给临床实践带来影响，尤其是为内分泌耐药人群将带来更多治疗上的改变。

 

Giuseppe Curigliano教授：我们知道有一些患者是会很快出现疾病进展，而对于辅助内分泌治疗和CDK4/6抑制剂明显耐药的患者，一线治疗我更推荐使用T-DXd进行治疗。二线治疗之后我们需要考虑哪些因素？我们现在关注的是紫杉醇，我们知道在化疗之后，目前没有任何一个单药能够真正的影响到这一部分患者群体的OS。在DB-04研究中有50%以上的ORR，如果说患者在CDK4/6抑制剂治疗之后出现了指定的进展，如内脏受累，那么T-DXd就是她们最佳的选择。

 

Giuseppe Curigliano教授：既往，原发性耐药定义为辅助内分泌治疗２年内或者晚期一线内分泌治疗不超过6个月即出现肿瘤复发转移或进展。继发性耐药定义为辅助内分泌治疗超过２年或者结束后１年内出现复发转移，或者一线内分泌治疗超过6个月出现肿瘤进展。但如今辅助治疗阶段引入CDK4/6抑制剂后，我们该如何定义所谓的内分泌耐药呢？这是我们要思考的问题。同时我们也要区分哪些人群是真正的内分泌耐药，哪些是CDK4/6抑制剂耐药？

 

对于第二个问题，如果患者在辅助治疗阶段应用CDK4/6抑制剂治疗中出现了进展，这时我的提议就是开始使用T-DXd治疗，因为这很明显就是一个耐药的人群。而对于完成了CDK4/6抑制剂治疗，无治疗间期大于6个月，我会重新再用一线的CDK4/6抑制剂加上氟维司群进行治疗。

 

梁旭教授：DB-04研究中的三阴性乳腺癌患者虽然人数较少，但我们确实也从中看到了T-DXd的获益，HR-/HER2低表达的患者能够达到超过半年以上的PFS。我认为这样的一个明确的优势确实可以和ASCENT中HR-/HER2低表达的患者进行对比，我们知道ASCENT研究中也有少部分为HR-/HER2低表达患者，其PFS和OS时间也与DB-04研究中的数据比较相近。因此，这两个药物该怎样进行选择，还需要扩大样本量来进行研究，个人认为，这两种ADC药物确实可以改变传统的三阴性乳腺癌后线治疗模式的选择。

 

Giuseppe Curigliano教授提出的对于HR+耐药人群在二线中使用T-DXd这样的治疗推荐，引发了大家的探讨和思考。我们在HR+乳腺癌患者中会选择口服药物进行治疗，会一味追求推迟化疗，是考虑到患者生活质量等方面因素。我们知道T-DXd是一种ADC药物，无论如何都会有化疗的不良反应。对于哪些经CDK4/6抑制剂治疗后出现进展的患者应选择T-DXd进行治疗，而摒弃我们现有的经典二线治疗药物？是不是值得将其提到二线治疗的地位？我认为还需要更多的真实世界的数据。

 

李俏教授：刚才几位专家的发言都谈到了这个问题，我们在针对HER2靶点进行分型时，没有相关的数据。现在有了这些数据，确实能给我们带来一些思考。对于这种内分泌治疗失败之后的HER2低表达人群，什么时候引入T-DXd？个人认为，目前DB-04研究中纳入的均为内分泌耐药和1-2线化疗的人群，而且研究数据展现了非常好的PFS，因此，我们可以在一部分人群中，考虑把T-DXd放在更前线，比如疾病进展迅速的人群、高度提示内分泌耐药或者提示预后不良的人群。而对于进展相对缓慢的人群，CDK4/6抑制剂获益非常长，我觉得这部分病人在一线治疗之后还是可以选择内分泌治疗的策略。毕竟内分泌联合PI3K抑制剂等方案其安全性和耐受性更优，对于快速进展、肿瘤负荷大的患者，也许T-DXd能更早使用。当然，我们更期待DB-06研究结果给我们更多证据支持。

 

胡夕春教授：一级和二级是可以继续用药的，只有三级及以上的不良反应才考虑进行停药。

 

梁旭教授：我们中心T-DXd的相关研究不是很多，所以经验不是很充分。但个人感觉T-DXd在用药过程中产生的消化道反应和常规的化疗药物产生的反应是比较相近的，常规的止吐处理基本上是足够的，也有一些年轻女性患者反应较大，我们可能会给予三联止吐，基本上都能控制得比较好。但我看到T-DXd在60%-70%的总体人群中都有消化道反应，也应对此进行了思考。药物是不是可能存在脱靶毒性？是否可以对其进行结构改造？这是我自己的一点粗浅的想法。

 

会议最后，胡夕春教授向各位专家表示了感谢，并对此次会议进行了总结。他表示，当前，HER2低表达可以成为一个治疗靶点，但不能成为一个独立的乳腺癌分型；T-DXd的出现使很多乳腺癌患者有了新的治疗手段；HER2 0表达不等于HER2无表达，其中有1%-9%的肿瘤细胞表达HER2，对于这部分患者的治疗今后也需要更多循证医学证据的支持。

 

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专家简介

胡夕春教授

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师 

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员

中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员

中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等

主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等

主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等

上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

 

李俏教授

副主任医师  硕导

中国医学科学院肿瘤医院 内科

中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委

北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员

北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委

北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委

全国卫生产业企业管理协会慢病防治分会理事

JCO中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》中青年编委、《中国医学前沿杂志》等审稿专家。

 

Giuseppe Curigliano

教授、医学博士、哲学博士

米兰国家肿瘤研究所临床主任

欧洲肿瘤研究所创新疗法早期药物开发部负责人

米兰大学肿瘤学和血液肿瘤学系癌症实验治疗项目部联合主席

 

李婷教授

复旦大学附属肿瘤医院 乳腺及泌尿肿瘤内科 主治医师 医学博士

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会会员

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会委员 

北京中西医慢病防治促进会 专家委员会委员兼青年委员会常务委员 

曾任中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会翻译小组成员

国内外杂志第一/共一作者发表文章十余篇

主持1项国家自然科学基金青年项目

参与多项国际学术会议和课题研究

 

刘真真教授

河南省肿瘤医院乳腺科主任

河南省乳腺癌诊疗中心主任

医学博士 主任医师 硕士生导师 

国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  常务委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员

中华医学会外科分会乳腺外科学组 委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员

中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会 委员

河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会  主任委员

河南省医学会乳腺病学分会    候任主任委员

 

梁旭教授

北京大学肿瘤医院 乳腺内科

医学博士，副主任医师

中国女医师协会乳腺疾病研究中心 委员

北京乳腺病防治学会内科专业委员会 委员

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会 常委

2005年毕业于北京大学人民医院临床医学专业，毕业后在北京大学临床肿瘤学院乳腺内科工作至今，长期从事晚期乳腺癌诊疗工作。并分别于日本东京癌症中心和法国居里研究所访学，从事乳腺癌相关转化医学研究。主要研究方向及工作重点为晚期乳腺癌规范化治疗和个体化治疗，作为主要协助者完成十余项国际、国内多中心晚期乳腺癌临床研究工作，在核心期刊和SCI收录期刊上发表论文十余篇。

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！