编者按：在晚期乳腺癌治疗领域，近年来涌现了以T-DXd为代表的众多新一代抗体偶联药物（ADC），ADC赛道上的竞争异常激烈，有望开启一个全新的乳腺癌治疗时代。在刚刚落幕的2022年ASCO大会上，报道了多项乳腺癌ADC药物治疗的研究，《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授总结如下。

 

 

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，也称DS-8201）是一种新型的HER2 ADC，由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽连接子、高活性的载荷拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）抑制剂DXd构成。由于高药物抗体比（DAR：~8）同时具有抗肿瘤“旁观者效应”，使其在HER2+和HER2低表达晚期乳腺癌治疗中表现出良好的疗效和安全性。

 

 

既往小规模的A-J101、DAISY研究已证实，T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中具有良好的抗肿瘤活性。DESTINY-Breast04研究[1]（简称DB-04研究）是一项国际多中心Ⅲ临床试验，旨在评价T-DXd对比医生选择化疗（TPC）用于既往接受过1-2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。

 

此次期中分析结果显示达到主要终点：T-DXd可相较于TPC显著延长HR+患者的PFS（10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，95%CI：0.40~0.64；P＜0.001），且各亚组的获益趋势一致。关键次要终点：HR+患者的OS（23.9 vs 17.5个月；HR 0.64，95%CI：0.48~0.86；P=0.0028），以及总体人群（无论HR状态）的PFS（9.9 vs 5.1个月；HR 0.50，95%CI：0.40~0.63，P＜0.001）和OS（23.4 vs 16.8；HR 0.64，95%CI：0.49~0.84；P=0.0010）均有显著改善。探索性终点：HR-患者的PFS（8.5 vs 2.9个月；HR 0.46，95%CI：0.24~0.89）和OS（18.2 vs 8.3个月；HR 0.48，95%CI：0.24~0.95）均有延长。安全性也表现优异，T-DXd的≥3级TEAEs发生率低于TPC（52.6% vs 67.4%），严重TEAEs相似（28% vs 25%）。

 

 

DB-04研究是第一个治疗HER2低表达晚期乳腺癌治疗获得成功的Ⅲ期临床试验。以往的绝大多数抗HER2治疗均对HER2低表达乳腺癌无效，此类患者通常被归入HR+/HER2-或三阴性乳腺癌（TNBC）中。DB-04研究的成功，将使T-DXd的治疗获益人群由HER2阳性扩大至HER2低表达，再次树立新的治疗标准。

 

基于Ⅲ期DESTINY-Breast03研究（简称DB-03研究）的积极结果，T-DXd已经成功取代T-DM1，成为国际权威指南推荐的二线抗HER2治疗新标准。T-DXd使患者的PFS突破了2年（研究者评估的mPFS为25.1个月），患者在接受T-DXd长期治疗过程中同样表现出持久的安全性和耐受性。

 

本次ASCO大会更新了DB-03研究更长随访的安全性数据[2]，T-DXd和T-DM1的中位治疗持续时间分别为16.1个月和6.9个月。数据截止时分别有45.1%和14.9%的患者仍在接受治疗，药物暴露量分别为327.2和186.3每患者-年。由于暴露时间和累积毒性存在显著差异，不能直接对比T-DXd和T-DM1的治疗期间不良事件（TEAEs）差异；而在比较两组的暴露校正发生率（EAIRs）时可见：T-DXd的≥3级TEAE（0.42 vs 0.70）、任何级别严重TEAE（0.17 vs 0.27）、≥3级严重TEAEs（0.12 vs 0.20）的EAIR均低于T-DM1，减药TEAE（0.18 vs 0.19）和停药TEAE（0.12 vs 0.10）的EAIR也与T-DM1相似。

 

 

与以往研究一致，T-DXd治疗的不良事件谱以血液学、胃肠道疾病为主。临床最为关注的特殊不良事件是间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎，此次延长随访期间，T-DXd组仅新增1例2级ILD/非感染性肺炎事件，任何级别发生率为10.5%，但大部分为1-2级的轻度不良事件，≥3级发生率为0.8%。

 

上述安全性数据表明，T-DXd长期治疗的安全性、耐受性良好，临床上对血液学、胃肠道不良事件的处理经验丰富；ILD/非感染性肺炎事件具有一定的发生率，尽管多数为1-2级，但需要引起关注并加以监测。

 

DB-03、DB-04研究分别在HER2+和HER2低表达领域力证T-DXd单药治疗的强效和安全性。那么，T-DXd联合内分泌、靶向、免疫治疗是否能够进一步提高疗效？DESTINY-Breast07、DESTINY-Breast08研究（DB-07、DB-08研究）正是T-DXd联合治疗的两项探索阶段研究[3]。DB-07研究入组的是HER2+、既往≥1线治疗的晚期患者，包括T-DXd联合度伐利尤单抗、帕妥珠单抗、紫杉醇、度伐利尤单抗＋紫杉醇、图卡替尼等5个队列。DB-08研究入组的是HER2低表达、既往≥1线治疗的晚期患者，队列1-3为HR+或HR-患者，分别接受T-DXd联合卡培他滨、度伐利尤单抗＋紫杉醇、Capivasertib（AKT抑制剂）；队列4、5为HR+患者，分别接受T-DXd联合阿那曲唑、氟维司群。两项研究旨在探索安全性和推荐2期试验剂量（RP2D）或扩展阶段剂量。

 

 

此次ASCO大会报告了DB-07研究队列2数据，共有7例患者接受T-DXd＋帕妥珠单抗治疗（T-DXd 5.4 mg/kg Q3W＋帕妥珠单抗 420mg ；帕妥珠单抗负荷剂量 840mg），其中5例（71.4%）仍在治疗中，2例（26.8%）治疗中断，1例（14.3%）治疗撤回。患者的总体安全性和耐受性良好，有1例（14.3%）射血分数下降；没有ILD/非感染性肺炎或剂量限制毒性（DLTs）发生，无死亡事件。

 

 

DB-08研究则报告了队列4和队列5的数据。共有6例患者接受T-DXd＋阿那曲唑治疗（T-DXd 5.4 mg/kg Q3W＋阿那曲唑 1mg/天），其中3例（50%）仍在治疗中，3例（50%）治疗中断，3例（50%）发生疾病进展。患者的总体安全性和耐受性良好，有2例（33.3%）严重AE；有1例（16.7%）因疾病进展于初次给药后226天死亡；没有ILD/非感染性肺炎或DLTs发生。

 

 

共有6例患者接受T-DXd＋氟维司群治疗（T-DXd 5.4 mg/kg Q3W＋氟维司群 500mg Q4W；氟维司群负荷剂量为500mg，第一周期D15），5例（83.3%）仍在治疗中，1例（16.7%）治疗中断（T-DXd因肺炎停药，氟维司群因疾病进展停药）。治疗总体耐受性良好，有3例（50%）发生≥3级AE，没有患者发生死亡或DLTs，有1例（16.7%）ILD/肺炎。

 

 

上述结果表明了T-DXd联合治疗的安全性可靠，并确定了T-DXd联合帕妥珠单抗、阿那曲唑或氟维司群的RP2D（推荐2期试验剂量）或推荐扩展阶段剂量，其他联合方案队列的研究正在进行中。DB-07、08研究将为T-DXd联合治疗提供早期探索的证据，并为DESTINY-Breast09（T-DXd＋帕妥珠单抗一线治疗）等大规模Ⅲ期研究的开展奠定基础，有望再次刷新晚期乳腺癌的治疗格局。

 

 

Trop-2是一种与肿瘤进展和不良预后相关的跨膜钙信号转导蛋白，可高表达（~80%）于乳腺癌中。Sacituzumab Govitecan（SG）是靶向于Trop-2的ADC，由人源化抗Trop-2抗体、可水解连接子、载荷TopoⅠ抑制剂SN-38组成。既往的Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01研究显示SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的抗肿瘤活性，此次ASCO大会进一步报道了Ⅲ期TROPiCS-02研究的结果[4]。

 

该研究入组患者为接受过2-4线化疗，且至少接受过1种紫衫类、1种内分泌和1种CDK4/6i治疗，随机接受SG或医生选择化疗（TPC）。此次期中分析显示达到主要终点：SG可较TPC显著改善患者PFS（5.5 vs 4.0个月，HR 0.66，95%CI：0.53~0.83，P= 0.0003），亚组分析中除了mBC内分泌治疗≥6个月的患者无明显获益以外，其他预设亚组的获益趋势一致。次要终点OS尚未成熟，但已显示数值上的延长（13.9 vs 12.3个月；HR 0.84，95%CI：0.67~1.06，P=0.14）。安全性方面，SG组和TPC组≥3级TEAE发生率分别为74%和60%，停药率分别为6%和4%，减药率均为33%。SG的常见≥3级TEAE为：中性粒细胞减少（51%）、白细胞减少（9%）、腹泻（9%）、贫血（6%），未发生ILD事件。

 

 

TROPiCS-02研究和DB-04研究的入组患者有部分重复，但又有所区别。基于这两项研究，2022 v.4版NCCN指南已经更新[5]，将这两种ADC纳入其中，但适用人群不同：SG适用于接受过2线化疗（至少1种紫衫）且至少接受过1种内分泌和1种CDK4/6i的HR+/HER2-晚期患者；而T-DXd除了是标准抗HER2二线治疗外，也可用于HER2低表达且至少接受过1线化疗的患者。二者对HER2表达的要求不一样，既往治疗也有区别，总体上T-DXd治疗线序更靠前。

 

 

Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）是靶向于HER3的新型ADC，由人源化抗HER3单克隆抗体（Patritumab）、可裂解的四肽连接子、高活性的载荷拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）抑制剂DXd构成。U31402-A-J101是一项正在进行的1/2期研究[6]，旨在评估HER3-DXd用于HER3表达的转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究包括剂量递增、剂量发现和剂量扩展三个阶段，部分早期数据显示在既往接受过多线治疗的患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。此次报告了所有研究队列的成熟数据以及不同亚型的疗效分析。

 

入组患者的基线特征如下图所示，多数患者具有预后不佳的特征，HR+/HER2-、TNBC和HER2+患者内脏转移比例分别为90.3%、64.2%和85.7%，中位既往治疗线数分别为6线、2线和5.5线。

 

 

中位随访31.9个月，HR+/HER2-、TNBC和HER2+患者的ORR分别为30.1%、22.6%和42.9%；中位DOR分别为7.2个月、5.9个月和8.3个月；中位PFS分别为7.4个月、5.5个月和11.0个月；中位OS分别为11.6个月、14.6个月和19.5个月。

 

 

HER3-DXd安全性可控，与停药相关的TEAEs发生率较低（9.9%），12例（6.6%）患者发生了治疗相关的ILD事件，大多数为1-2级（4.4%）ILD事件，发生了1例（0.5%）5级ILD事件。最常见的TEAEs是胃肠道和血液学毒性，且4.8 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组患者的TEAEs发生率相似。

 

 

该研究结果表明，对于既往接受过多线治疗的HER3表达的乳腺癌患者，HER3-DXd显示了具有临床意义和持久的抗肿瘤活性，且安全性可控。这些数据为HER3-DXd的抗肿瘤疗效提供了令人鼓舞的证据，值得在各种临床和组织病理学亚型的乳腺癌中对HER3-DXd做进一步评价。

 

 

在新一代ADC类药物中，T-DXd和SG是目前为数不多拥有Ⅲ期研究证据、且为阳性结果的，并已经或正在改写国内外临床实践。除了上述ADC类药物以外，本次ASCO大会还介绍了数个新型ADC类药物，均为靶向于HER2的ADC，且仍处于早期探索阶段。

 

 

A166是我国自主研发第三代靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），通过蛋白酶可裂解连接子将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至人源化抗HER2抗体。这次报道了A166的Ⅰ期剂量扩展研究[7]。入组患者既往抗HER2治疗中位线数为4线，所有患者均接受了曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗，94.8%的患者接受了靶向HER2的TKI治疗，20.7%的患者接受了HER2-ADC治疗。4.8和6.0mg/kg两个剂量组的ORR分别为73.91%和68.57%，中位PFS分别为12.3个月和9.4个月。任意级别TRAE发生率为100%，常见的≥3级TRAE为角膜上皮病变（34.5%）、视力模糊（22.4%）和溃疡性角膜炎（10.3%）。

 

 

MRG002同样是我国自主研发的新一代HER2 ADC，由糖修饰的曲妥珠单抗通过可酶切vc的连接子与载荷MMAE（甲基澳瑞他汀E）偶联而成。这次ASCO报道的一项Ⅱ期研究[8]，纳入患者为HER2低表达的晚期患者，大多数为HER2 IHC 1+（83.9%）、HR+（85.7%），既往中位治疗线数为3线。MRG002治疗的ORR为34.7%，内脏转移患者的ORR为39.5%，IHC 1+和IHC 2+患者的ORR分别为34.1%和37.5%，HR-患者为37.5%。常见的TRAEs为中性粒细胞减少（53.6%）、白细胞减少（48.2%）、AST升高（46.4%）、脱发（39.3%）等。常见的≥3级TRAE是中性粒细胞计数减少（14.3%）。

 

 

ARX788是由抗HER2单克隆抗体和微管蛋白抑制剂AS269组成的抗体偶联药物，具有位点特异性、高度均一性和稳定的共价结合等特征。此次ASCO大会报道了一项Ⅱ期ACE-Breast-03研究[9]，旨在评估ARX788在转移性HER2阳性乳腺癌患者中的抗癌活性和安全性。入组患者为T-DM1、T-DXd、图卡替尼耐药或难治性患者。该研究正在进行中。

 

参考文献：

 

[1]Modi S， Jacot W， Yamashita T， et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer [published online ahead of print， 2022 Jun 5]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2203690.

 

[2]Erika P. Hamilton， Vanessa PETRY HELENA Bragaia， Winnie Yeo， et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Safety follow-up of the randomized， phase 3 study DESTINY-Breast03.J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1000)

 

[3]Fabrice Andre， Erika P. Hamilton， Sherene Loi， et al.Dose-finding and -expansion studies of trastuzumab deruxtecan in combination with other anti-cancer agents in patients (pts) with advanced/metastatic HER2+ (DESTINY-Breast07 [DB-07]) and HER2-low (DESTINY-Breast08 [DB-08]) breast cancer (BC).J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 3025)

 

[4]Hope S. Rugo， Aditya Bardia， Frederik Marmé，et al.Primary results from TROPiCS-02: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer.J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 17; abstr LBA1001)

 

[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)，Breast Cancer， Version 4.2022—June 21， 2022

 

[6]Ian E. Krop， Norikazu Masuda， Toru Mukohara，er al.Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan， a HER3-directed antibody-drug conjugate (ADC)， in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC).J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1002)

 

[7]Xichun Hu，Jian Zhang， Rujiao Liu， et al.Updated results and biomarker analyses from the phase I trial of A166 in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1037)

 

[8]Zefei Jiang， Tao Sun， Xiaojia Wang， et al.A multiple center， open-label， single-arm， phase II clinical trial of MRG002， an HER2-targeted antibody-drug conjugate， in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer.J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1102)

 

[9]Janice M. Lu， Kevin Kalinsky， Debu Tripathy， et al.Targeting HER2-positive metastatic breast cancer with ARX788， a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate in patients whose disease is resistant or refractory to T-DM1， and/or T-DXd， and/or tucatinib-containing regimens.J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr TPS1112)

 

陈益定 教授

浙江大学医学院附属第二医院，主任医师，乳腺外科主任，博士生导师

学术任职：

中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员

CSCO乳腺癌专家委员会委员

中国医促会乳腺疾病分会常务委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委

浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！