共说此丰年——2022 POST-ASCO DESTINY系列研讨会于7月1日19:00～20:30以线上会议的形式顺利召开。大会主席中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授与江苏省肿瘤医院张莉莉教授、中国科学院大学附属肿瘤医院郑亚兵教授、复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授、上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授、江苏省人民医院李薇教授共同就ASCO大会上DESTINY-Breast03研究和DESTINY-Breast04研究的相关结果更新及相关数据进行介绍、讨论和解读。本文就会议内容进行回顾。
编者按：共说此丰年——2022 POST-ASCO DESTINY系列研讨会于7月1日19:00～20:30以线上会议的形式顺利召开。大会主席中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授与江苏省肿瘤医院张莉莉教授、中国科学院大学附属肿瘤医院郑亚兵教授、复旦大学附属肿瘤医院王磊苹教授、上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授、江苏省人民医院李薇教授共同就ASCO大会上DESTINY-Breast03研究和DESTINY-Breast04研究的相关结果更新及相关数据进行介绍、讨论和解读。本文就会议内容进行回顾。
会议伊始，王晓稼教授首先对ASCO会议上两项重磅研究（DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04研究）进行了简要分析，并对参会专家及讲题进行了逐一介绍。
郑亚兵教授：DESTINY-Breast04临床研究解读与思考
郑亚兵教授在讲课中提到，上世纪八九十年代，HER2+乳腺癌是预后最差的亚型。直到以曲妥珠单抗为代表的大分子单抗上市后，HER2+乳腺癌患者的预后被改写。随后，帕妥珠单抗、TKI类、ADC类药物的出现，更加丰富了HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择。CLEOPATRA研究中，HER2+晚期乳腺癌一线治疗应用曲帕双靶，患者的中位OS可达将近5年。DESTINY-Breast03研究在二线治疗中应用T-DXd，中位PFS可达25.1个月，其卓越的数据结果也奠定了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中的霸主地位。T-DXd作为一线治疗的DESTINY-Breast09研究也在进行中，其是否能超越当前曲帕双靶的一线治疗地位，结果仍值得期待。
T-DXd作为新一代HER2靶向ADC药物的效果如此之好，是因为其有三重机制革新。一是有高稳定性偶联系统和快速代谢载荷，从而稳定精准的靶向递送载荷的化疗药。二是它具有高抗体药物比，DAR≈8，从而将更多的化疗药带进肿瘤细胞内部，杀伤肿瘤细胞。三是具有膜通透性载荷和可裂解的连接子，从而使化疗药通过肿瘤细胞的细胞膜到达周边的肿瘤细胞，产生旁观者效应。
此外，T-DXd相关基础研究和Ⅰ期临床研究发现，其不仅对HER2高表达人群具有很好的疗效，在HER2低表达人群（即IHC 1+/2+且ISH-）同样具有很好的抗肿瘤作用。DS8201-A-J101研究是T-DXd的第一项临床研究，旨在探索T-DXd在包括乳腺癌、胃癌和肺癌等HER2表达的晚期实体瘤患者中的安全性、临床剂量和初步疗效。在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd治疗后经病理确认的客观缓解率（cORR）达到了37%，mPFS达到了11.1个月。
DESTINY-Breast04研究是首个T-DXd在HER2低表达乳腺癌中达到PFS和OS终点的Ⅲ期临床研究。研究入组人群为HER2低表达、既往1-2线化疗、90%为HR+乳腺癌且判定为不能从内分泌治疗中获益的晚期患者。入组患者随机分两组，2/3患者应用T-DXd，1/3患者应用医生选择的化疗方案（TPC），如卡培他滨、艾立布林，吉西他滨，紫杉类等。主要终点是HR+患者的PFS，关键次要终点是全人群的PFS、HR+患者的OS和全人群的OS。研究结果显示，HR+人群中T-DXd组的中位PFS为10.1个月，TPC组为5.4个月，疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40～0.64，P＜0.001）；全人群中T-DXd组的中位PFS为9.9个月，TPC组为5.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低50%（HR 0.50，95%CI：0.40～0.63，P＜0.001）。
研究主要终点和关键次要终点均是阳性结果，且发现各亚组人群几乎都能够从T-DXd中获益。同时也提示我们CDK4/6抑制剂耐药的HER2低表达患者，可以从T-DXd治疗中获益。其他的关键次要终点HR+患者的OS和全人群的OS也均为阳性结果。DESTINY-Breast04研究进一步描述HR-人群也可以从T-DXd中得到PFS和OS获益，由于这部分入组人群较少，只进行了探索性分析，但亦能从中看到获益趋势。另外，T-DXd组对比TPC组，其ORR显著提高，而两组的肿瘤反应时间（TTR）不相上下。
从安全性方面来看，3级以上不良事件（AE）发生率T-DXd组低于TPC组，T-DXd的中位治疗时间更长。T-DXd最常见的导致停药的AE主要是间质性肺疾病，发生率为8.2%；TPC组主要是外周感觉神经病变，发生率为2.3%。T-DXd组和TPC组治疗期间死亡总数发生率分别是3.8%和4.7%。因此，无论是总体安全性、还是暴露时间调整后的AE发生率（EAIR），T-DXd组都优于TPC组。
郑亚兵教授在讲课中总结道，T-DXd是第一个在HER2低表达人群取得PFS和OS显著改善的HER2靶向治疗药物。亚组分析显示，T-DXd在所有亚组均取得了一致的获益，包括不同HER2 IHC 1+和2+/ISH-人群、既往CDK4/6抑制剂经治人群和HER2低表达TNBC人群，T-DXd与已知的安全性特征一致，具有明显的获益-风险优势。DESTINY-Breast04证实了HER2低表达MBC（IHC1+，IHC 2+/ISH-）是一个新的靶向治疗亚型，而T-DXd将成为新的标准治疗。日前，2022年第四版NCCN指南已经将T-DXd作为HER2低表达乳腺癌患者的治疗选择。在现有的治疗格局基础上，T-DXd将放在什么位置？未来，其将如何重塑HER2低表达人群的临床路径，都是值得我们思考的问题，也期待更多的临床研究给我们答案。
王磊苹教授：DESTINY-Breast03安全性随访更新与启示
王磊苹教授在讲课中提到，对于晚期病人来说，患者治疗中一方面要对肿瘤进行控制，另外一方面也要让病人有更好的生活质量，因此，对患者的不良反应进行监测也是治疗过程中重要的一个环节。此次ASCO会议上DESTINY-Breast03研究不但更新了一部分安全性数据，还对预设的治疗期间出现的不良事件（TEAE）进行了分析。
从TEAE发生的数量上看，TEAE（任何等级和≥3级）和严重TEAE（任何等级和≥3级）在T-DXd组和T-DM1组的发生率相似，但是TEAE相关停药和TEAE相关药物减量在T-DXd组的发生率远大于T-DM1组。对数据进行分析发现，在该项研究中T-DXd的中位治疗的持续时间是16.1个月，远大于对照组的6.9个月，随着治疗时间的延长，TEAE数量也就更多。
为了更加公平的对两组数据进行对比，研究者采用了暴露调整发病率（EAIRs）这一新参数，以解释T-DXd和T-DM1不同暴露条件下的差异，并提供更有意义的比较。结果显示，除TEAE相关停药，T-DXd组年EAIRs低于T-DM1组，TEAE相关停药主要与T-DXd组发生ILD/非感染性肺炎有关。T-DXd治疗组发生≥3级TEAE的EAIR为0.42，T-DM1治疗组为0.70。TEAE相关停药和TEAE相关药物减量在两组间的数据非常接近。与T-DM1组相比，T-DXd治疗后发生TEAE相关的首次停药或首次药物见谅的时间均较晚。
T-DXd第一轮出现的AE通常是消化道反应，治疗第一周患者往往会有恶心、呕吐、食欲不振等，在治疗90天之内出现恶心呕吐的风险较高，但基本上都是1～2级的AE。今年更新的NCCN指南将T-DXd列为中等致吐药物，且顺铂和蒽环类药物同样是中等致吐药物。有一项小样本的回顾性研究发现，按照化疗的止吐方法来进行预防干预对T-DXd来说也是很有效的。
第一轮的恶心呕吐之后，通常在临床上会在第一周末或第二周出现比较明显的白细胞下降以及血小板下降和贫血。除了最常见的恶心、呕吐及血液毒性之外，还有脱发和疲劳值得关注。疲劳的发生频率不高，但在治疗的前半年会有一个逐渐增加的过程。脱发则在前90天有一定比例的上升趋势，之后趋于稳定。
T-DXd最具有关注度的AE是间质性肺疾病（ILD），此次报道的ILD中位发生时间为181天，发生率为10.9%，其中3级ILD患者仅有2人（0.8%），值得欣慰的是DESTINY-Breast03研究中并未发生ILD导致的死亡。这是由于DESTINY-Breast03研究者非常重视ILD，在其治疗方案指南中有针对不同严重程度的ILD做出的预防、检测及治疗措施，以防其发展为重度或者死亡。
2022年ESMO BC会议上也有DESTINY-Breast03研究更新的数据，即患者报告结局（简称PRO），PRO是以患者为中心，强调患者的体验、观点和需求，由患者来报告他的感受，也是一个对目前现有的临床试验非常重要的补充。通过PRO可以发现，T-DXd组和T-DM1组具有一致性，在治疗的后半程，T-DXd组在数值上要高于对照组，且在疼痛症状和情绪功能方面，T-DXd组更具优势。另外，至首次住院处理相关问题的中位时间在T-DM1组和T-DXd组分别是60天和219.5天，T-DXd也具有明显优势。
讨论互动
张莉莉教授：请殷文瑾教授谈谈对DESTINY-Breast03研究和DESTINY-Breast04研究相关数据的看法？
殷文瑾教授：DS-8201无论在HER2+乳腺癌，还是在HER2低表达乳腺癌中都表现出了非常强大的疗效。除此之外，我们还要关注到DS-8201的安全性，尤其是ILD的问题。ILD的发生时间范围非常广，从治疗后的33天至500多天都可能发生，那我们如何能够早期的通过临床指标的筛选从而预测出这类患者，是否能通过一些回顾性分析探索出预测指标，在保证疗效的同时来更好的保证安全性，我认为是值得进行更多探索的。
张莉莉教授：DESTINY-Breast04研究的结果公布后，您认为HER2低表达目前是不是可以成为乳腺癌一个新的靶向治疗亚型？
李薇教授：DESTINY-Breast04研究对于HER2低表达人群来说是一个划时代的研究，DS-8201的出现给晚期HER2低表达患者带来了新的希望。DESTINY-Breast04研究结果也证实了，针对HR+/HER2低表达的晚期乳腺癌患者，应用CDK4/6抑制剂后出现进展，DS-8201也是一个很好的选择。
张莉莉教授：DESTINY-Breast04研究将为HR+乳腺癌治疗的“排兵布阵”带来哪些影响？对HR-乳腺癌会带来哪些改变？
殷文瑾教授：在DESTINY-Breast04研究中，研究者对HR+/HER2低表达患者既往是否接受CDK4/6抑制剂治疗进行了分层，但在结果分析中并没有看到这一分层的亚组分析。同时，今年ASCO大会上有另外一项关于ADC药物——SG的亚组分析，结果表明既往接受CDK4/6抑制剂治疗不足1年的患者，相较于超过1年的患者，SG的获益更为显著。由此可以看出，既往CDK4/6抑制剂治疗时长可能会影响ADC药物的疗效，CDK4/6抑制剂的耐药究竟是原发性还是继发性，也可能会对后续的乳腺癌治疗的排兵布阵带来更多影响。
张莉莉教授：请郑亚兵教授谈谈，如何看待DESTINY-Breast04研究的研究人群及亚组数据？
郑亚兵教授：以往对于HR+乳腺癌患者，我们通常会考虑内分泌治疗。对于内脏转移的乳腺癌患者，更多的是考虑化疗，进展之后还是会在化疗药物中去寻找后线治疗的药物。DESTINY-Breast04研究为我们提供了更多循证医学证据，DS-8201无论在HR+/HER2低表达的晚期乳腺癌患者中，还是在CDK4/6抑制剂耐药的患者后续治疗中，都得到了很好的获益。
张莉莉教授：如何评价DESTINY-Breast04研究的总体安全性数据？在与化疗、内分泌治疗或靶向治疗对比中，HR+乳腺癌安全性方面应注重哪些关键点？
王磊苹教授：DS-8201是一个“神药”，但它仍有类化疗药毒性，在与T-DM1相比时更为明显，但与化疗药相比就比较接近。DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04的安全性数据总体来说是非常接近的，唯一的差别就在于ILD的患者，我们还需要总结更多经验，尽量避免3级以上的ILD。复旦大学附属肿瘤医院对如何处理靶向药相关的肺毒性也进行了总结，可以参考，关键点是早期发现，及时给予激素治疗。
张莉莉教授：当前如何管理抗肿瘤药物相关性间质性肺炎？多学科会诊是否可为肺毒性管理提供重要价值？
李薇教授：如果患者出现间质性肺炎时，我们会进行多学科会诊，影像科专家会对其相关数据进行评估，呼吸科专家会给予相关的意见，并且分析该患者的间质性肺炎究竟是不是来自于药物治疗，肿瘤内科或者乳腺外科的专家也会参与其中，我认为多学科会诊对于这部分患者后续的不良反应管理来说是非常重要的。
殷文瑾教授：我们这边除了一些辅助科室和临床科室参与之外，还会有药剂科医师参与，现在越来越多的药代动力学和药物之间的相互作用是需要药剂师在从中进行用药指导的，从而避免药物交互作用影响疗效或者减少不良事件的发生率。
郑亚兵教授：我们中心参与了DESTINY-Breast04研究，也注意到ILD的发生是需要特别重视的，我们会进行多学科会诊，共同评估患者的发病程度，是否需要停药等等，第一时间发现并进行处理，所以患者的转归都很好，没有发展到严重的程度。
王磊苹教授：我们从开展的ADC药物相关的研究中也发现，ILD的发生确实也较为常见。我认为主要是没有及时发现，没有关注到患者的症状和影像学变化等等。如果不及时进行干预，患者会有致死的风险。另外，在临床实际应用中发现，排除感染的情况下，激素可以很好的缓解间质性肺炎的进展。
会议最后，张莉莉教授进行了总结。她提到，DESTINY-Breast04研究是一个里程碑式的研究，入组人群是HR+/HER2低表达的后线乳腺癌患者，也证实了DS-8201可以使这部分患者获益。她认为HER2低表达可能会成为乳腺癌新的靶向治疗亚型，对于DS-8201存在的类化疗不良反应，尤其药物相关ILD需要格外重视。同时，也需要全面掌握药物的各种不良反应，以减少不良反应事件的发生和发展。
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专家简介
王晓稼 教授
博士、主任医师（二级）
博士生及博士后导师
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
张莉莉 教授
江苏省肿瘤医院内科 主任医师，硕士生导师，病区主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常委
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
CSCO乳腺癌巡讲特聘讲师
江苏省肿瘤科质量控制中心规范化诊疗培训师
主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题
承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究
郑亚兵 教授
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）乳腺内科科副主任
乳腺癌诊治中心副主任 主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会 常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会 常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会 常委
浙江省康复医学会青年理事会 理事
浙江省转化医学学会精准医学分会 副会长
浙江省抗癌协会无呕管理专家组 副组长
浙江省数理医学学会循证医学专业委员会 常委
王磊苹 教授
乳泌内科 主诊医师
复旦大学附属肿瘤医院
中华医学会乳腺肿瘤青年学组 委员
中国研究性医院乳腺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青年委员
中国抗癌协会药物临床研究委员会 青年委员
中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南》全国巡讲团成员
殷文瑾 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科行政副主任，主任医师，肿瘤学博士
中国初级卫生保健基金会智慧与健康产业发展公益基金第一届乳腺疾病专家委员会常务委员，中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会委员、青年专家委员会委员、翻译小组副组长，第一届上海市中西医结合学会甲乳外科专业委员会常务委员，上海市优生优育科学协会（上海市妇幼保健协会）首届乳腺疾病防治专业委员会委员
JCO中文版-乳腺肿瘤专刊青年编委
《Ther Adv Med Oncol》、《Breast Cancer Res & Treat》、《Epigenomics》等杂志同行评审
上海医师志愿者联盟首席医疗专家，东航空中医疗专家
以第一作者、共同第一作者及通讯作者身份发表SCI论文31篇，其中1篇被NCCN指南引用，2篇得到其他学者述评
主持国家自然科学青年基金1项、省部级课题2项，入选“上海杰出青年医师培养资助计划”、“上海优秀青年专科医师培养资助计划”等
多次参与国际及国内学术交流，其中1篇摘要获得Avon Foundation AACR International Scholar-in-Training Grant，另1篇摘要获得大会优秀论文
李薇 教授
江苏省人民医院肿瘤科
博士 副主任医师 副教授硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省“科教强卫工程”青年人才
美国南卡莱罗那大学医学院访问学者
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