编者按：随着一系列ADC药物在乳腺癌中进行的探索及研究成果的公布，HER2低表达患者群体越来越受到临床专家的关注。HER2低表达患者约占总体乳腺癌的55%，临床治疗中患者也面临着一些困境。2022年ASCO大会上，针对HER2低表达的DESTINY-Breast04研究（以下简称DB-04研究）数据公布，该研究标志着T-DXd治疗获益人群从HER2阳性患者拓展至HER2低表达患者，同时也将改变乳腺癌患者的治疗格局。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授对相关数据进行解读和分析，以飨读者。

 

王碧芸教授：目前，临床治疗中主要将乳腺癌分为三大类，即HER2阳性（HER2+）乳腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+乳腺癌。随着抗HER2治疗药物的不断涌现，HER2+乳腺癌患者有了较多的治疗选择，ADC药物T-DXd在HER2阳性乳腺癌患者中取得了较好的成绩，同时靶向TROP-2 ADC药物 (SG) 对mTNBC患者也有较好的疗效，并且已经在国际和国内获批，进入到了临床实践中。目前，尚无ADC药物取得HR+乳腺癌适应证。此次看到DS8201和SG同时进军了这个领域，分别报道了DB-04和TROPiCS-02研究的结果。

 

 

王碧芸教授：从研究结果来看，该研究各个终点都得到阳性结果。

 

主要研究终点：HR+乳腺癌mPFS，T-DXd显著优于对照组，10.1 vs 5.4个月。

 

关键次要终点：1）PFS: 所有患者（无论HR状态）mPFS 9.9 vs 5.1个月；2）OS: 所有患者总生存期23.4 vs 16.8个月，也得到显著改善，其中，HR+患者OS 23.9 vs 17.5个月; 3）ORR: HR+患者（52.6% vs 16.3%）、HR-患者（50.0% vs 16.7%）、所有患者（52.3% vs 16.3%）ORR都获得了成倍提高;

 

该研究显示T-DXd对HR+/HER2-患者取得了非常好的疗效改善；而对HR-患者的疗效，因为分析样本量较小，还有待于更进一步的探索。

 

 

 

 

HR+各个亚组均可从T-DXd治疗中获益，包括既往是否接受过CDK4/6i、接受1线还是2线及以上化疗、有无内脏转移。同时，该项研究结果也显示IHC 1+人群（HR 0.48）、IHC 2+人群（HR 0.55）获益相近。基于我们对HER2表达连续性的认知，与既往HER2表达越高、获益越多的认知不符。究其原因，可能与T-DXd强效的payload，强大的旁观者效应和高药物抗体比（DAR）相关。当然亚组分析的本质是探索性的，只能提供提示性的结论，我们还需要谨慎解读。

 

 

王碧芸教授：DB-04研究设计之初是针对HR+乳腺癌患者探索，后续在FDA的要求下，该研究又纳入了60例TNBC患者，对TNBC人群进行了探索性分析，让我们也看到了这个明星药物在三阴性乳腺癌的初步疗效。最后结果显示，对于激素受体阴性患者的探索性终点，T-DXd治疗组相较于TPC组，PFS延长了5.6个月（8.5个月vs 2.9个月），疾病进展或死亡风险降低54%。这些结果足以支撑该领域的进一步探索，期待T-DXd与SG之间在TNBC展开头对头比较，来提供进一步的数据支持。

 

 

王碧芸教授：DB-04研究显示T-DXd的安全性非常好。T-DXd治疗组≥3级治疗不良事件（TEAE）低于对照组（53% vs 67 %），以血液毒性、胃肠道毒性为主，严重级别多为1~2级，临床处理经验丰富。T-DXd的停药率却高于对照组（16% vs 8%），主要由间质性肺病（ILD）引起。前期研究表明各个药物引起的ILD，若早期发现并及时处理是比较容易控制的，提示大家在临床中应对ILD给予重视、加强医生及患者教育，一旦发现呼吸系统的不良反应症状，及时诊断、及时治疗，能够取得很好的控制。

 

 

王碧芸教授：DB-04的研究结果显示T-DXd在HR+乳腺癌中能取得较好疗效。该研究入组的患者为内分泌耐药且经过1~2线化疗的HER2低表达人群，所以暂时排位在内分泌耐药后并经过1~2线化疗的人群。期待T-DXd能够从后线走到前线，DB-06的研究定位于2线内分泌治疗后进入化疗的阶段，是否能作为内分泌耐药后先于化疗的选择有待这项研究的结果公布。我中心也参与了DB-06研究，非常期待内分泌耐药后即可让患者使用T-DXd，实现早期获益。DB-06研究也将进一步明确获益的人群，入组了IHC 0-1极低表达的150名患者，探索HER2低表达的下限。

 

总而言之，DB-04研究的成功打破了乳腺癌传统的三分型治疗格局，从原来定义的“HR+/HER2-”乳腺癌患者细分出了HR+/HER2低表达人群，而这部分人群同时又有T-DXd这样更优的药物可供选择。T-DXd在该领域的成功具有非常重大的临床意义，有力促进了的病理诊断的发展，指导更精准的临床治疗，让患者得到更好的治疗疗效，当然作为独立的分子分型还为时尚早。

 

专家简介

 

王碧芸教授 

复旦大学附属肿瘤医院

乳腺及泌尿肿瘤内科主任 

主任医师，硕士生导师 

中国临床肿瘤学会CSCO青委会候任主任委员 

中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员 

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员 

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委，青委主任委员 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

上海市抗癌协会青年理事会常务理事

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！