KeyNote-024研究发现，针对PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者，单药免疫治疗较化疗可以给患者带来PFS和OS的双重获益。那么，针对这部分患者，联合化疗能否给患者带来进一步获益呢？近期，《肿瘤学年鉴》基于美国健康数据局发表的一项多中心、真实世界研究发现，联合化疗似乎并不必要。

 

 

 

研究背景：针对PD-1的免疫检查点抑制剂单药或联合化疗是驱动基因阴性患者的标准一线治疗选择，但尚无标志物可以高效的预测免疫治疗的疗效，PD-L1表达水平被认为可以用来预测免疫检查点抑制剂的疗效。针对PD-1的免疫检查点抑制剂单药，如Pembrolizumab、阿替利珠单抗以及西米普利单抗，可以给PD-L1≥50%的患者带来相应的获益。目前，对于这部分患者并没有对头的数据比较进一步联合化疗能否给患者带来进一步获益。本研究旨在通过一项基于多中心、真实世界的数据来评估PD-L1≥50%的患者接受单药免疫或在此基础上联合化疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项回顾性、观察性队列研究，基于美国健康电子数据系统进行。该系统覆盖了全美280家癌症诊疗数据。相关信息研究，以ICD-9或ICD-10为编码进行信息提取，所有患者至少有两次诊疗信息，年龄≥18周岁，PS评分0~1分，分期为IV期或经过疾病进展后诊断为IV期，PD-L1≥1%，最短随访时时间超过12个月。携带驱动基因突变、PS评分缺失、疾病未出现进展或末次随访数据缺失的患者不予入组。该主要研究终点为OS，次要研究终点为真实世界中的PFS。

 

研究结果：该研究共纳入520例非鳞、非小细胞肺癌患者，单药治疗组和联合治疗组分别入组351例和169例患者。患者年龄在单药治疗组年龄更大，女性占比两组分别为52%和44%。基线时，两组分别有26%和30%的患者存在脑转移，分别12%和17%的患者存在肝脏转移。从诊断到治疗开始的中位时间分别为1.1个月和0.92个月。数据分析时，两组分别有28%和30%的患者仍然接受治疗， 44%和47%的患者疾病进展后接受后续治疗。

 

数据分析发现，单药治疗组和联合治疗组经过中位23.5个月和19.9个月的随访后，两组分别有48%和46%的患者出现死亡事件，中位OS分别为22.1个月和21.0个月，差异无统计学意义。亚组在预设的亚组分析中，肝转移和脑转移的患者并未发现显著性差异，而小样本(N=50)的不吸烟患者中，在联合治疗组观察到了更好的获益，HR=0.25。单药治疗组和联合治疗组分别有50%和53%的患者出现疾病进展，中位PFS分别为11.5个月和10.8个月，差异无统计学意义。同样在预设的亚组中，不吸烟的50例患者观察到了更好的获益。

 

两组的PFS及OS数据

 

研究结论：除了不吸烟的患者，对于PD-L1≥50%的非鳞、非小细胞肺癌患者，在免疫治疗的基础上进一步联合化疗并未给患者带来获益。

 

 

由于PD-L1≥50%的患者约占驱动基因阴性患者的1/3，因此优化这部分患者的临床治疗十分必要。这部分患者在接受免疫治疗的同时是否应当联合化疗目前尚有争议，而当前正在进行的注册性临床研究目前并未公布结果，但是从既往已经发表的一些文献中，我们可以得到以下宝贵的线索，指南对此也进行了相关推荐。

 

前瞻性研究中，KeyNote-024探索的是单药Pembrolizumab在PD-L1≥50%患者中的疗效及安全性，而KeyNote-189则是探索化疗联合Pembrolizumab在非鳞非小细胞肺癌中的疗效及安全性，其中涵盖了PD-L1≥50%的亚组分析。通过这两项研究的间接比较，或许可以得到宝贵的线索。KeyNote-024研究中，患者的中位PFS为10.0个月，中位OS为27个月左右，2年OS率为51.5%；而KeyNote-189研究在PD-L1≥50%的亚组患者中，其PFS和OS分别为11.1个月和未达到，2年OS率为51.9%。可以看到，在PD-L1≥50%的人群中，单药Pembrolizumab或联合化疗，两者的中位PFS和2年OS率相差无几。

 

来自KeyNote-189和KeyNote-024研究中的数据

 

发表于International Journal of Cancer的一项研究则通过荟萃法分析则发现，在这部分患者中，免疫治疗的基础上联合化疗可以给患者带来PFS的获益，可以将疾病进展风险降低46% (HR=0.54， 95% CI， 0.35-0.82)，但这种PFS的获益却并未能转化为OS的获益 (HR=0.86， 95% CI， 0.65-1.14)，在OS的角度同样不支持两者之间的联合治疗。

 

基于上述数据，指南在对这部分患者进行推荐的时候，相对更加倾向于推荐单药治疗。如在NCCN指南中，对于PD-L1≥50%患者，单药Pembrolizumab作为I类优先推荐；联合化疗同样作为I类推荐，但只是普通推荐，并不是作为优先推荐。

 

NCCN指南推荐

 

在ASCO指南中，对于PD-L1≥50%患者，单药Pembrolizumab仍然作为优先推荐，但在某些特殊情况下，可以考虑联合治疗，这种特殊情况包括患者症状明显或肿瘤负荷较大。

 

ASCO指南推荐

 

因此，基于现有的循证医学证据，对于PD-L1≥50%的非鳞、非小细胞肺癌患者，免疫单药治疗已经足够，只有在特殊人群，如肿瘤负荷较大等情况的患者中，可以考虑联合化疗。