编者按：肺癌领域的全球性大会——2021年世界肺癌大会(WCLC)已落下帷幕，大会中热点汇聚、精彩纷呈，《肿瘤瞭望》有幸邀请到上海市胸科医院韩宝惠教授、安徽省立医院潘跃银教授和河南省肿瘤医院马智勇教授与我们一起分享WCLC中的一些最新研究结果，包括ALK阳性晚期NSCLC的一线选择、驱动基因阴性脑转移NSCLC的免疫治疗疗效、驱动基因突变阳性NSCLC耐药后免疫治疗的疗效等最新进展。下面跟随小编，一起来回顾学习~

 

1.请韩教授介绍一下您团队在今年WCLC上进行口头汇报的研究。

 

韩宝惠教授：

 

既往研究发现，较高的基于ct-DNA检测的血液肿瘤突变负荷（bTMB）与阿替利珠单抗治疗较好的PFS有关，但不能预测OS。我们团队的研究发现，经校正的bTMB（abTMB）可以更好地预测 NSCLC患者接受免疫治疗的疗效，是对既往免疫相关标志物在临床应用的优化。

 

这项研究收集了POPLAR及OAK研究的数据进行事后分析，共纳入853例NSCLC患者，其中阿替利珠单抗组和多西他赛组分别为429例和424例。bTMB检测基于FoundationOne二代测序进行，临床获益（DCB）定义为PFS持续时间至少6个月，经受试者工作曲线确定ab-TMB截断值。研究结果显示，abTMB的最佳截断值为8muts/Mb*ng，阿替利珠单抗组中高肿瘤突变负荷和低肿瘤突变负荷人群的ORR分别为20.5%和11.0%，临床获益率分别为40.8%和23.8%，中位PFS分别为4.2个月和2.4个月（HR=0.73），两组中位OS分别为15.9个月和9.5个月（HR=0.64）。无论是在高肿瘤突变负荷，还是低肿瘤突变负荷人群中，阿替利珠单抗组的OS均显著优于多西他塞组。

 

因此，校正后的b-TMB可以更好地预测患者接受免疫治疗时PFS及OS的获益。

 

 

图1.高abTMB与低abTMB组中Atezo组vs.Docetaxel组OS比较

 

2021WCLC-MA03.06

 

2.约5%的晚期NSCLC患者携带ALK融合突变，这部分患者的一线治疗包括一代克唑替尼、二代塞瑞替尼等药物及三代药物劳拉替尼等，在临床治疗中可谓百花齐放，而亚洲人群在ALK抑制剂的治疗中可能获益更多。在ASCEND-4研究的亚组分析中发现，亚裔患者接受塞瑞替尼治疗的中位PFS达到26.3个月；在ASCEND-8中，亚洲患者的mPFS超过了36个月。在您的临床实践中，ALK+的晚期NSCLC患者，您如何选择一线治疗药物呢？

 

潘跃银教授：

 

ALK突变被喻为“钻石突变”，ALK-TKI疗效好。临床药物的选择基于疗效、副反应、药物经济学这三方面的考量。在疗效方面，二代ALK-TKI在PFS上较一代药物更优，例如塞瑞替尼一线治疗亚裔患者中位PFS已超过两年，在副反应方面，塞瑞替尼450mg随餐口服后耐受性较好，患者依从性好，且目前已进入医保，患者经济负担降低。因此，二代ALK-TKI已步入一线治疗。但是， 针对ALK+患者的精准治疗需要解答许多未解的问题。例如，在临床实践中，部分患者应用一代ALK-TKI后仍可获得长生存，是否因单纯ALK突变而非合并突变导致？此外，新一代药物的耐药机制也是需要进一步探索的问题。

 

韩宝惠教授：

 

目前一代ALK-TKI克唑替尼、二代阿来替尼、塞瑞替尼国内临床可及，二代ALK-TKI已走向临床一线治疗，主要缘于三方面因素。一是二代ALK-TKI的PFS 更优，阿来替尼达34.8个月，塞瑞替尼ASCEND-8 研究亚洲人群随访至38月，mPFS 仍未达到，明显优于克唑替尼；其亚洲人群的获益也较为突出。二是二代药物较一代能更好地透过血脑屏障；三是安全性高。

 

但是，需要注意的是，J-ALEX研究中阿来替尼组和克唑替尼组OS结果阴性，造成这一阴性结果的原因可能是：1）ALK为钻石突变，患者生存期长，中位OS可超5年，因此一线PFS占总体OS权重较低，2）一线克唑替尼组中大部分患者后线序贯了新一代ALK-TKI，在二线及后线治疗中的获益平衡了一线克唑替尼PFS较短的影响。

 

尽管尚无有关ALK-TKI“排兵布阵”顺序差异对生存影响的严谨临床试验。但是，若能早期、有效控制脑转移，提高患者生活质量，对总体生存仍有优势，二代ALK-TKI一线治疗在此方面优势凸显。

 

马智勇教授：

 

ALK+NSCLC患者易发生脑转移。塞瑞替尼ASCEND系列研究中均纳入了脑转移患者，ASCEND-4研究结果显示塞瑞替尼对颅内颅外病灶均有效，ASCEND-7研究中还纳入了脑膜转移患者。因此，对脑转移患者，可能会优先选择塞瑞替尼。目前，二代药物塞瑞替尼和阿来替尼已纳入医保，因此，一线治疗尤其是脑转移患者可做优选。此外，耐药后是否有可选治疗也是临床实践用药考虑的因素之一。

 

3. 脑转移患者的治疗是临床的另一治疗难题，尤其是对于驱动基因突变阴性的患者，由于缺乏针对颅脑病灶的优先治疗手段，患者预后往往较差。针对脑转移患者，今年WCLC有哪些进展？

 

潘跃银教授：

 

肺癌脑转移是系统治疗失败的重要原因。对于驱动基因阴性的患者，今年WCLC上公布了CheckMate-9LA研究中脑转移患者数据。CheckMate-9LA是一项国际、多中心、随机III期临床研究。符合入组标准的患者1:1随机分为联合治疗组或单纯化疗。联合治疗组接受纳武单抗（360 mg，每三周一次）联合伊匹木单抗 （1mg/kg，每6周一次）联合两周期化疗，单纯化疗组仅接受化疗。化疗方案为卡铂（AUC 6）或顺铂（75 mg/mg2）、培美曲赛（腺癌，500 mg/mg2）或紫杉醇（鳞癌：200 mg/mg2），接受培美曲塞治疗的患者，允许进行培美曲塞维持治疗。前期研究数据已在Lancet Oncology杂志发表。

 

更新后的数据显示，基线有脑转移的患者，四药联合体现了一定的优势。在这项研究中，基线有脑转移的患者，四药联合组中位OS明显优于单纯化疗组（19.3 vs 6.8个月，HR=0.43），1年OS率分别为67%和26%，2年OS率分别为35%和12%；两组中位全身PFS比较10.6 vs 4.1个月（HR=0.40），1年PFS率分别为36%和8%，2年PFS率分别为19%和6%。全身病灶ORR分别为22%和12%，中位全身DOR分别为15.5个月和4.4个月，1年DOR率分别为51%和21%，2年DOR率分别为38%和0%，两组中位颅内PFS为13.5 vs 4.6个月（HR=0.36）。而基线无脑转移的患者，四药联合未体现太多优势。联合组对比花料足的中位OS为15.6 vs 12.1个月（HR=0.79），1年OS率分别为62%和50%，2年OS率分别为39%和29%；两组中位PFS为5.8 vs 5.4个月（HR=0.74），1年PFS率分别为33%和21%，2年PFS率分别为20%和8%，全身ORR分别为37%和36%，中位DOR分别为13.0和5.7个月，1年DOR率为52%和25%，2年DOR率分别为34%和11%。

 

因此，这项研究显示，对于驱动基因阴性、基线有脑转移的NSCLC患者，双免疫联合化疗能为患者带来获益，这一结果可在未来的临床研究中进一步证实。至于双免疫联合化疗对脑转移病灶产生疗效的机制，是免疫治疗药物透过血脑屏障，抑或是活化了T细胞后起效，还需要进一步的研究探索。

 

表1. 联合治疗组vs单纯化疗组疗效

 

 

2021WCLC-OA09.01

 

4.驱动基因突变阳性的患者，对应的靶向治疗应当作为一线首选治疗，耐药后，患者的后续治疗是否有接受免疫治疗的机会呢？

 

马智勇教授：

 

对于驱动基因突变阳性的患者，靶向治疗应为一线首选，有效率高，生存获益明显。但是，对部分存在靶点但尚无针对性靶向药物，或者靶向治疗耐药后的患者，目前可采用传统化疗，加用抗血管生成药物或免疫治疗。既往Impower150研究中采用化疗联合免疫和抗血管生成药物，即四药联合的方案能令EGFR突变靶向治疗失败的非鳞NSCLC患者获益。

 

今年WCLC的一项研究分析了帕博利珠单抗联合化疗后线治疗靶向耐药且EGFR/ALK+的NSCLC患者的疗效及安全性。纳入患者接受卡铂（AUC 5）+培美曲塞（500mg/m2）联合帕博利珠单抗（200mg），每三周治疗一次，4周后接受培美曲塞联合帕博利珠单抗维持治疗，治疗上限为2年。这项单臂临床研究的主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点为PFS及OS。

 

这项小样本研究共纳入33例，EGFR+和ALK+的患者分别为26例和7例。这一治疗策略展示了一定的疗效，EGFR+和ALK+患者的ORR分别为42%和29%。总体PFS为7.3个月，12个月PFS率为26%，中位OS为20.6个月，12个月OS率为61%。其中，EGFR突变的26例患者，中位PFS为8.3个月，12月PFS率29%，中位OS位22.2个月，12个月OS率76%。值得注意的是，研究中EGFR+患者治疗后OS较长，可能和免疫治疗的“拖尾”效应有关。但是，7例ALK阳性的患者，中位PFS仅2.9个月，12个月PFS率为14%，中位OS为2.9个月，12个月OS率14%，疗效尚不理想。

 

对于驱动基因阳性患者，后线耐药机制中，肿瘤增殖可能起到主导作用，因此，以铂类为基础的化疗还是目前的基本方案，可联用抗血管生成药物，或在此基础上再加用免疫治疗。若不联合抗血管生成药物，仅采用化疗联合免疫，还需要进一步审慎不同靶点的差异。

 

 

图2. 帕博利珠单抗联合化疗后线治疗EGFR/ALK+靶向耐药NSCLC患者的疗效

 

2021WCLC-OA09.03

 

专家简历

 

 

 

韩宝惠教授

 

上海交通大学附属胸科医院 呼吸内科主任主任

 

教授、博士研究生导师

 

上海市领军人才、优秀学科带头人

 

上海市胸部肿瘤研究所副所长

 

上海第二医科大学博士及博士后导师

 

上海市胸科医院药物临床研究机构主任

 

亚太医学免疫学会肿瘤分会主委

 

国务院特殊津贴

 

国家药监局（CFDA）审评专家

 

CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委

 

CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委

 

中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员

 

中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委

 

中华医师学会呼吸分会常委

 

专家简历

 

 

潘跃银教授

 

中国科学技术大学附一院主任医师，肿瘤教研室主任

 

教授 ，博士生导师

 

安徽省肿瘤医院副院长

 

药物临床研究机构执行主任

 

任中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

 

CSCO转化医学专委会副主任委员

 

CSCO心脏安全专委会副主任委员

 

CSCO肺癌专家委员会常委

 

CSCO乳腺癌专家委员会常委

 

中国医师学会肿瘤分会全国委员

 

中国医师学会肿瘤多学科专委会常委

 

国家卫健委药物监测委员会委员

 

国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员

 

国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长。

 

安徽临床肿瘤学会理事长

 

安徽省抗癌协会副理事长

 

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等

 

获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI50余篇，包括Nature  cell biology、 ACS NANO、JTO、CCR等

 

专家简历

 

 

马智勇教授

 

郑州大学附属肿瘤医院

 

河南省肿瘤医院

 

主任医师、硕士生导师

 

河南省肺癌诊疗中心主任

 

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

 

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

 

CSCO非小细胞专家委员会常委

 

中国医促会肺癌专委会常委

 

河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委