WCLC隔空对话丨陆舜教授&Prof. Stephen V. Liu：EVOKE-02研究开启SG+免疫一线治疗NSCLC新篇章
国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第24届世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月9日~12日于新加坡召开。10日的口头报告专场，戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的EVOKE-02研究首次披露结果，对于Ⅳ期NSCLC患者，该方案取得的客观缓解率（ORR）为56%，疾病控制率（DCR）为82%，为NSCLC新的治疗策略打下基础。《肿瘤瞭望》邀请乔治城大学乔治城隆巴迪综合癌症中心Prof.Stephen V Liu与上海交通大学附属胸科医院陆舜教授隔空对话，从EVOKE-02出发，共叙未来NSCLC治疗的更多可能。
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编者按：国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第24届世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月9日~12日于新加坡召开。10日的口头报告专场，戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的EVOKE-02研究首次披露结果，对于Ⅳ期NSCLC患者，该方案取得的客观缓解率（ORR）为56%，疾病控制率（DCR）为82%，为NSCLC新的治疗策略打下基础。《肿瘤瞭望》邀请乔治城大学乔治城隆巴迪综合癌症中心Prof.Stephen V Liu与上海交通大学附属胸科医院陆舜教授隔空对话，从EVOKE-02出发，共叙未来NSCLC治疗的更多可能。
01
肿瘤瞭望：Prof.Liu您好，在NSCLC的治疗中，Trop-2 ADC逐渐显示出了其疗效与安全性。EVOKE-02研究是NSCLC一线治疗探索ADC+免疫治疗的重要研究，其初步结果在本次WCLC首次公布。请您谈谈该研究的设置背景，为什么会选择免疫联合SG的组合？
Prof.Liu：EVOKE-02研究主要着眼于抗体药物偶联物（ADC）SG在NSCLC的一线应用。SG是由细胞毒载荷SN38和Trop-2抗体结合而成的ADC，单药已显示出了较好的活性。同时，我们也了解到SG在乳腺癌、尿路上皮癌等方面的疗效也十分显著。SG的前期数据显示了其在肺癌领域较好的疗效，EVOKE-02研究将在一个更正式的环境中对其进行评估，在更前线的治疗中，评估SG联合PD-L1抑制剂帕博利珠单抗或SG联合帕博利珠单抗与铂类组合，以探索此类药物是否能带来更佳的治疗效果，并了解其毒副作用。
02
肿瘤瞭望：陆教授您好，为了帮助我国更多临床医生深入了解该研究，请您介绍下该研究的方案设计？您对该研究设计最感兴趣的部分哪里？对我国NSCLC未来的临床研究设计有哪些借鉴意义。
陆舜教授：EVOKE-02研究是一项全球、开放性、多队列Ⅱ期研究，旨在评估戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗±铂类在无可靶向基因改变的转移性NSCLC初治患者的疗效和安全性。该研究设计了4个队列：队列A为PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的鳞癌或非鳞癌患者，队列B为PD-L1 TPS<50%的鳞癌或非鳞癌患者，此两组患者予以SG（10 mg/kg，d1、d8）+帕博利珠单抗（200 mg，d1），21天为1周期。队列C则不考虑PD-L1 TPS，只针对非鳞癌，队列D同样不考虑PD-L1 TPS，只针对鳞癌患者，队列C与队列D予以SG（Ⅱ期研究推荐剂量，d1、d8）+帕博利珠单抗（200 mg，d1）+卡铂（AUC 5，d1），21天为1周期。主要研究终点包括ORR、安全性导入阶段的剂量限制性毒性（DLT），次要研究终点包括DCR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
本次WCLC大会则主要针对队列A和队列B接的初步结果予以揭示，显示对两组总体患者群使用SG+帕博利珠单抗的ORR可达56%，6个月DoR率为87%，总体而言在疗效上取得了一定进展。该研究是Trop-2 ADC SG首次与帕博利珠单抗联合用于NSCLC的一线治疗，并根据NSCLC的PD-L1 TPS评分与组织学分类进行了分层，在研究设计阶段就反映了研究者遴选优势人群的想法，具有很强的借鉴意义。目前我们正在进行一项SG+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药用于NSCLC一线治疗的EVOKE-03研究，此项Ⅲ期临床研究主要针对PD-L1高表达NSCLC人群展开探索，目前正在进行中。期待EVOKE-02、03两项研究均能够取得良好的结果，为进一步提升一线治疗疗效添砖加瓦。
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肿瘤瞭望：Prof.Liu请您介绍下EVOKE-02的结果以及您对该结果的看法？您对该方案在PD-L1 TPS≥50%以及＜50%两个亚组的表现如何看待，对未来该方案优势人群的筛选带来了哪些影响？
Prof.Liu：本次WCLC主要揭示了EVOKE-02四个队列中队列A和队列B的结果。两个队列探索了SG+曲妥珠单抗联合的可行性，队列A主要纳入PD-L1高表达人群，即PD-L1 TPS≥50%的患者。队列B为PD-L1低表达或阴性人群，即PD-L1＜50%的患者，治疗后ORR为44%。目前这些数据并非随机数据，也没有设置直接的对照组。回顾历史数据来看，SG+帕博利珠单抗所取得的ORR似乎高于帕博利珠单抗单药治疗的既往数据。且两个队列mDOR均未达到，显示患者的缓解维持时间相当持久。观察蜘蛛图可发现，患者的对治疗的响应较快、缓解深度高、维持时间长。该结果让我们迫切地想知道在随机环境下，该方案是否能够优于当前的单药治疗方案。如今，我们已初步了解到SG+帕博利珠单抗可提升缓解率，免疫联合化疗同样也能提升缓解率，三者联合是否可以取得更优结果？假如能够进一步证实ADC可以改善长期疗效，延长患者的生存，并且在与免疫治疗药物联合时能够显示出协调作用，调用免疫细胞改善患者长期结局，于我而言，彼时才是ADC真正展现光明前景的时刻。
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肿瘤瞭望：陆教授，EVOKE-02研究的最新成果为Trop-2 ADC在NSCLC的应用带来了契机，同期另一个靶向Trop-2的ADC药物Dato-DXd治疗NSCLC的TROPION-Lung04研究结果也得以公布。您如何看待不同Trop-2 ADC药物未来在NSCLC领域的发展？您认为两个ADC间有哪些差别，您对他们的未来有怎样的期待？
陆舜教授：Trop-2靶点在肺癌细胞中广泛存在，因此为Trop-2 ADC的应用与发展提供了契机。SG、Dato-Dxd均为靶向Trop-2的ADC药物，各自具有不同的设计理念和研究进程。此次大会除了SG的Ⅱ期EVOKE-02研究外，Dato-Dxd的Ⅰb期TROPION-Lung04研究也探索了其联合免疫治疗和化疗用于晚期NSCLC的效果。TROPION-Lung04研究显示Dato-DXd+度伐利尤单抗一线治疗NSCLC取得了50%的ORR，Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂ORR为76.9%，也显示了初步的疗效。
在临床研究层面，目前Dato-DXd研究仅揭示了Ⅰb期结果，主要研究终点为安全性与耐受性。目前该研究所公布两个队列分别纳入了19例与13例患者，可评估疗效的一线患者仅为27例（队列2双药方案为14例，队列4三药方案为13例），样本较小，有待进一步的验证。EVOKE-02为Ⅱ期临床研究，BICR评估的ORR为其主要研究终点，本次报道显示，SG在61例患者中取得了56%的ORR，且Ⅲ期研究也已经在稳步进行中，总体进程更快一步。
在安全性方面，二者不良反应谱有很大差异。TROPION-Lung04研究中，Dato-Dxd+免疫+化疗的方案较Dato-DXd联合免疫治疗方案的≥3级的治疗相关不良事件发生率更高（双药31.6%vs三药57.1%）。Dato-DXd+免疫治疗双药方案除了常见的便秘（58%）、疲乏（37%）、呕吐（31%）、及血液学相关不良事件外，还需要临床特别关注口腔炎和间质性肺病（ILD）。虽然上述大部分为1-2级AE，但对患者生活质量影响较大。EVOKE-02研究现有数据并未发现新的安全信号，与两种药物已知的安全性数据一致。治疗期间发生率较高的不良事件包括腹泻（54%）、贫血（48%）和虚弱（38%），SG+免疫治疗主要的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（18%）、贫血（6%）等，未见ILD等症状。需要注意的是，目前两个研究公布的数据样本量均较小，仍待更大规模的数据进一步评估。
EVOKE-02研究SG+帕博利珠单抗的不良事件谱
TROPION-Lung04研究：Dato-DXd+度伐利尤单抗(左)和Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂（右）的不良事件谱
从药物设计而言，二者靶向Trop-2的抗体、载药、连接子均不相同：Dato-DXd的抗体为人源化IGg1抗体MAAP-9001a，SG为源化IgG1抗体hRS7，二者对Trop-2靶点均有较强的亲和性；载药方面，二者分别为DXd和SN38，均为拓扑异构酶抑制剂，与NSLCL常用化疗药物交叉耐药可能性小。二者均有可裂解的连接子，但连接子类别不同，分别为酶水解与PH敏感的酸水解的连接子，虽然都有旁观者效应，但旁观者效应的机制略有不同。另外，Dato-DXd的药物抗体比（DAR）为1:4，SG为1:8。这些结构与机制的不同可能也是导致临床疗效与安全性存在差异的原因。
总体而言，Trop-2 ADC作为NSCLC领域全新机制的抗肿瘤药物，已经初步显现出了联合免疫治疗的可行性及潜力。期待更多大样本的数据公布，从机制上证实ADC与免疫治疗的协同作用，从临床中反馈出对患者生存状况的改善，进而为患者的治疗提供更多可能。
陆舜教授
主任医师，博士生导师，二级教授
国家卫生健康突出贡献中青年专家
上海市领军人才
上海市优秀学术带头人
国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海交通大学医学院附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤专科分会会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO）中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目。
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖；2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”
Stephen V.Liu
乔治城大学
乔治城隆巴迪综合癌症中心
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