对于初诊Ⅳ期的乳腺癌患者是否应行手术治疗当前的观点不一。在第18届St.Gallen大会（SGBCC 2023）上，一个名为“Surgery of the primary for stage IV disease”的辩论环节受到全球专家关注，由美国西北大学Feinberg医学院William Gradishar教授主持，印度Tata研究PI——Rajendra Badwe教授与ABCSG-28研究PI——Florian Fitzal教授分别持正反方，就这一问题展开深入讨论。
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编者按：对于初诊Ⅳ期的乳腺癌患者是否应行手术治疗当前的观点不一。在第18届St.Gallen大会（SGBCC 2023）上，一个名为“Surgery of the primary for stage IV disease”的辩论环节受到全球专家关注，由美国西北大学Feinberg医学院William Gradishar教授主持，印度Tata研究PI——Rajendra Badwe教授与ABCSG-28研究PI——Florian Fitzal教授分别持正反方，就这一问题展开深入讨论。《肿瘤瞭望》特邀大连医科大学附属第二医院乳腺外科王嘉教授与美国西北大学Feinberg医学院William Gradishar教授就这一话题展开了深入讨论。
01
肿瘤瞭望：您在St.Gallen大会上参与了《初诊Ⅳ期乳腺癌患者的手术治疗》主题辩论，请分享一下您的见解。
William Gradishar教授：既往相关数据显示，Ⅳ期乳腺癌患者手术治疗可提高总生存率。在接下来的会议中，这个话题会再次被提到，虽然还没有得到证实，但可能有某些类型的患者有可能从中获益。
迄今为止，无论是Ⅳ期的HER2阳性或三阴性乳腺癌患者，临床试验均未能证明手术可以提高患者的生存获益。因此，在没有充分证据支持的情况下，我不建议将手术作为常规治疗方法。
02
《肿瘤瞭望》：结合本届St.Gallen辩论环节，介绍一下初诊Ⅳ期乳腺癌手术治疗的共识与争议问题。
王嘉教授：关于初诊Ⅳ期乳腺癌手术与否的争议，一直是近年来全球范围内非常关注的热点问题。就初诊Ⅳ期乳腺癌患者究竟是否采取手术等局部治疗问题，其实国内外专家对此既有共识也有争议。
关于共识，第一，我认为一定要对这部分患者的原发病灶进行病理活检，以作为诊断的依据。第二，一定要在明确分子分型的前提下，根据分型先进行精准的系统治疗。第三，对于包括手术及放疗在内的所有局部治疗，能否延长患者的总生存，从循证医学的角度来说，其实是没有任何证据的。第四，关于手术对于局部肿瘤的控制作用，尤其是对于初诊Ⅳ期的患者，如果其并发了原发病灶的感染、出血、破溃或者是其他的病灶控制得比较好，只有局部乳腺癌病灶有进展的情况下，手术治疗对局部的控制作用也是不可忽视的。第五，若患者不是因上述紧急或影响生活质量的并发症而采取外科手术的话，手术要尽量达到R0切除，因为切缘阴性（negative margin）和切缘阳性（positive margin）患者的后期生存不同是有循证数据支持的。
关于争议，第一，对于已存在远处转移患者局部控制又意味着什么？我们将局部控制做得好，难道就没有意义吗？这是有争议的。第二，在系统治疗有效的前提下，对哪些患者进行局部手术治疗，能使其在总生存方面获益？从既往的回顾性和前瞻性研究中，我们似乎可以看到一些蛛丝马迹，如在单发骨转移的ER+或HER2+患者中，部分患者接受靶向治疗后生存情况非常好，对这部分患者进行手术治疗是有可能获益的，但究竟如何甄选出总生存获益的特定人群，尚不清楚。第三，对于一部分患者，采取外科手术治疗反而会促使其病情恶化、降低总生存。所以究竟哪些患者是不宜接受手术治疗的呢？第四，对于初诊Ⅳ期的乳腺癌患者手术治疗问题的前瞻性的研究应该如何去做，它的设计思路或者设计理念应该是怎样的，也存在很大的争议。这也是本次St.Gallen大会辩论环节中大家普遍关注的一个点。
03
《肿瘤瞭望》：目前证据等级高的前瞻性研究有哪些，各有何特点？
王嘉教授：对于初诊Ⅳ期乳腺癌的前瞻性研究，包括随机对照研究以及非随机对照研究。随机对照研究主要包括5项：印度的Tata研究、土耳其的MF07-01研究、奥地利的POSYTIVE研究（ABCSG-28研究）、美国和加拿大学者联合开展的ECOG-ACRIN E2108研究以及尚未公布结果的日本的JCOG107研究。此外，还有一些非随机对照的研究，包括美国的TBCRC研究以及土耳其的MF 14-01研究。
这些前瞻性随机对照研究，研究设计主要包括两种基本的逻辑。第一种逻辑是，患者先接受系统治疗，然后再随机分组，一组继续接受系统治疗，另一组则进行局部治疗，再进行系统治疗。第二种逻辑是，先对患者进行随机对照分组，一组进行系统治疗，另一组进行局部的手术治疗，然后再继续进行系统治疗。
第一种逻辑的典型研究包括印度的Tata研究和ECOG-ACRIN E2108研究，这两项研究得出了一致的结论，即系统治疗后，对治疗有效的患者进行再次随机对照分组，一组继续进行系统治疗，另一组则进行手术治疗，无论何种分子分型的患者，在接受手术治疗后均无额外的获益趋势。第二种逻辑的典型研究包括奥地利的ABCSG-28研究以及土耳其的MF07-01研究，有意思的是，这两项研究得出了不同的结论。
04
《肿瘤瞭望》：MF07-01研究的结果区别于其他研究，得出手术组总生存有获益，如何理解这种差别？
王嘉教授：如果想理解MF07-01为何区别于其他的研究结果，我们首先应该了解一下ABCSG-28研究，它的研究设计如前所述，先对患者进行随机对照分组，一组进行系统治疗，另一组进行手术治疗，研究结论是任何亚组都没有从手术治疗中获益。此外，大家关心的生活质量的问题，同样是没有在任何亚组中观察到生活质量有所提高。有趣的是，我们可以观察到在术后12个月患者外周血中的血管上皮生长因子（VEGF）呈高水平表达。
本次St.Gallen辩论环节对MF07-01研究进行了非常全面的分析。学者认为这项研究存在很多设计上和统计学上的漏洞。如该研究存在组间失衡的现象，在两组患者中ER+、成骨性骨转移者以及分子亚型为三阴性者的比例差异非常大。且该研究并没有对组间样本的不平衡进行P-value多重检验。而如果从生存数据看，单纯骨转移组中手术组在数值上是好于非手术组的，但是在多发内脏转移组中，手术组是显著差于非手术组的。
还有一点非常值得关注的是骨转移确定诊断的问题，该研究并没有通过精准的穿刺活检方式来确定骨转移情况，而只是通过PET-CT的检查方式。所以这就可能存在一种情况，即有一部分骨转移患者，可能并不是真正的Ⅳ期乳腺癌，而是早期乳腺癌。所以，我们应该辩证地去看待它区别于其他前瞻性研究的结果、结论，了解它在设计上存在的缺陷。
05
《肿瘤瞭望》：请结合本届大会辩论环节的整个过程，谈谈全球专家对这个问题今后的发展趋势的看法。
王嘉教授：很高兴能有这样一个机会，从观众的角度去精细解读本次St.Gallen会议关于初诊Ⅳ期乳腺癌是否应该先进行手术这一话题。
我认为所有演讲者的陈述和问答环节都是非常精彩的。首先，在我看来辩论环节的专家都是经过精挑细选的。辩论是由美国西北大学Feinberg医学院的William Gradishar教授（主席）主持开场的，他非常学术、专业地回顾了初诊Ⅳ期乳腺癌的流行病学特点，进而引出了各种分子亚型，并且对近年来一些经手术治疗后额外获益的人群进行了剖析，同时他也列举了一项最新的综合分析结果，手术+放疗+系统治疗的这部分患者似乎有更好的生存。
他之所以进行这么多铺垫，目的是想引出设计解决这个问题的前瞻性研究，并引导大家发表自己的观点。接下来Tata研究和ABCSG-28研究这两种设计理念的PI就成为了辩论的正反方。正方是来自印度Tata研究的PI、Tata纪念中心首席专家Rajendra Badwe教授，反方是奥地利的ABCSG-28研究PI Florian Fitzal教授，如前所述，Tata研究和ABCSG-28研究正是两种不同设计方式的代表性临床研究。
正方印度Rajendra Badwe教授以一个很有趣的事实开启了他的陈述。他表示，作为第一个采用随机对照方法分析初诊Ⅳ期乳腺癌是否应该手术的临床研究PI，我得到的结论是手术并不能使这些患者有额外的生存获益。但在今天这个背景下，我不得不支持手术治疗。随后，他提到了Tata研究的试验设计和结果，并对一些研究进行了回顾，并得出结论，手术对于患者总生存是没有额外获益的，但对于局部复发的控制还是有好处的。
反方奥地利Florian Fitzal教授思维缜密、数据详实地剖析了Tata研究、ABCSG-28研究、ECOG-ACRIN E2108研究和MF07-01研究。最后他的结论是，如果手术不能提高患者的总生存，就不要进行。除非出现了一些严重影响患者生活质量的并发症，有可能会导致局部疾病进展，这种情况下我们才会去选择姑息性手术。
在辩论环节的短兵相接中，印度Rajendra Badwe教授也提到，手术可能会引起患者除乳房外的转移灶生长，是不是可以对手术进行改进，从而抑制其他病灶生长。他也提到了自己主导的在2022年ESMO大会上公布的一项研究，在术前对早期乳腺癌局部的病灶进行利多卡因的多点注射，对于患者的长期生存有非常好的额外获益。所以他也类比到现在讨论的问题中，提出能否通过对手术方式进行改良，来抑制转移病灶的生长。
奥地利Florian Fitzal教授对寡转移患者手术的意义进行了阐述。他首先对NRG-BR002等研究进行了分析，并表示对于单发的、病灶很小、数量很少的寡转移的骨转移患者，对原发病灶进行手术，对于患者的长期生存是有益的；但即便是在寡转移患者中，如果患者病灶≥4个，这种情况下进行手术，反而不利于总体生存。Florian Fitzal教授最后总结到，关于如何进行局部手术，目前还没有可靠的标准依据。以ER阳性患者为例，当患者接受全身系统性治疗效果较好的时候，存在于乳腺、腋窝的病灶自然而然就消失了，只有出现局部进展或者是肿瘤控制不佳时，我们才会采取姑息性手术。对于有骨折风险的患者，可以结合放疗。
辩论最后的问答环节，一些专家提到目前在HER2阳性乳腺癌治疗中，患者的总生存延长非常明显，尤其在HER2阳性晚期患者治疗中更为突出。对于这一部分患者我们是否可以优先考虑手术？如果要进行手术的话，手术时间如何确定？印度Rajendra Badwe教授回答说，手术与否与前期的治疗效果是没有关系的，即便患者对治疗有反应，从ECOG-ACRIN E2108的结果也能看出，无论患者为哪种分型，手术都没有带来额外的获益。所以，对于这个问题，目前还没有答案，我们唯一能够明确的是，对这个患者来说，乳房的病灶暂时拿掉了。奥地利Florian Fitzal教授再次强调，除非局部进展才去做姑息手术，不然无论是什么分型，他都不主张去做手术。由此可见，对于那些系统治疗疗效良好且稳定者原发灶该不该手术这个问题，全球TOP专家依然各持己见。
美国Hope S.Rugo教授也补充了一些观点，并反复提到目前临床研究入组的患者都存在“一刀切（one-size-fits）”的现象。临床研究中我们能看到的一些蛛丝马迹，都来源于亚组分析，但亚组分析的意义有限，我们能否在世界范围内开展一些研究，去验证这些蛛丝马迹。与会专家也就手术结合放疗的获益问题、原发灶切除刺激转移灶肿瘤细胞生长的分子机制等问题进行了讨论。
纵观辩论环节各位专家的发言不难看出，对于解决初诊Ⅳ期乳腺癌患者的局部手术治疗问题的确很难。这种难不仅体现在开展、设计和实施临床研究上，也体现在患者个体差异及临床治疗措施的差异上以及患者的随访、临床研究的统计分析上。就未来有无必要开展全球多中心前瞻性随机对照研究，我们看到各位专家意见不一。就目前的循证医学证据来看，我们对于临床遇到初诊Ⅳ期乳腺癌患者，如果患者未被纳入某项临床研究的话，还是应该根据国际国内指南，病理明确诊断后尽快行多学科讨论共同参与治疗决策，先行个体化系统治疗，而后再去考虑个体化的局部治疗选择，以提高患者生活质量为前提，尽力提高患者的总体生存。
日前，《临床肿瘤学》（Journal of Clinical Ocology，JCO）杂志发表了一项大样本的研究报告，对初诊Ⅳ期乳腺癌的患者开发了一个全新的预后分期系统。该研究采集了所有患者的临床特征，并将其分A组、B组、C组和D组四个亚组。这些临床特征包括肿瘤分期、分级、分型和转移部位，我们可以观察到A、B、C、D各组中呈现出完全不同的三年生存差异，研究也采用SEER数据库和美国国家癌症数据库（NCDB）进行了验证，经过52.9个月的中位随访，得到了非常好的验证结果。
对于初诊Ⅳ期的乳腺癌患者，未来也许我们可以借助类似这样的预测分层系统，对于3年、5年、10年不同的生存时间有所预判，再去对患者行个体化外科治疗，甚至这样的预测分层系统对于今后随机对照研究设计的入组患者的特征也会起到一个很好的引导提示作用。
William Gradishar教授
美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南主席
美国Lynn Sage乳腺癌年度论坛创始人
美国Maggie Daley女性癌症中心主任
美国西北大学Feinberg医学院乳腺肿瘤学教授
美国西北大学芬柏格医学院乳腺肿瘤学教授兼医学教授
美国西北大学Robert H.Lurie综合癌症中心血液科/肿瘤科主任，临床网络副主任
ASCO专业发展委员会候任主席
FDA肿瘤药物咨询委员会的顾问
王嘉教授
副主任医师研究生导师
大连医科大学附属第二医院乳腺外科副主任
日本国立鹿儿岛大学医学博士
日本国立九州大学医学博士后
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
辽宁省医学会乳腺外科分会常委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
主持日本及国家级省级科学基金六项，以第一作者或通讯作者发表SCI文章二十余篇，影响因子150余分。参与编写《中华医学会外科学分会乳腺外科临床实践指南2022版》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2022版》。获2021年辽宁省科技进步二等奖、2021年度大连市首届青年科技创新大赛一等奖、2021年度大连市妇女研究课题成果一等奖。
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